H₁ヒスタミン受容体のFDA承認薬の形状ベースの再導入

元々標的とされていなかった状態を治療するための既存の薬物の再発は、承認された薬物の流れの減少の問題に対処する魅力的な手段です。3D形状の類似性を使用して、そうでなければ偶然のプロセスを合理化できるかどうかを判断するために、既存のFDA承認薬を再現するために3D形状ベースの仮想スクリーニングを使用しました。この研究は2つのフェーズで実施されました。最初に、複数のヒスタミンH（1）受容体拮抗薬がクエリ分子として使用されることが確認され、これらは承認された薬物のデータベースと比較されました。第二に、ヒットは3Dの類似性と細胞ベースのアッセイで評価されたトップ薬に従ってランク付けされました。23のトップ薬物のうち13が選択的にヒスタミン誘発カルシウム放出を阻害したため、クロルプロチクセンが最適であるため、仮想スクリーニングの方法論は非常に成功しました（IC（50）1 nm）。最後に、細胞ベースのアッセイを使用して同定された薬物はすべて、ラット膜を使用して放射性リガンド結合アッセイを行うことにより、受容体レベルで作用していることを確認しました。

Reprofiling of existing drugs to treat conditions not originally targeted is an attractive means of addressing the problem of a decreasing stream of approved drugs. To determine if 3D shape similarity can be used to rationalize an otherwise serendipitous process, we employed 3D shape-based virtual screening to reprofile existing FDA-approved drugs. The study was conducted in two phases. First, multiple histamine H(1) receptor antagonists were identified to be used as query molecules, and these were compared to a database of approved drugs. Second, the hits were ranked according to 3D similarity and the top drugs evaluated in a cell-based assay. The virtual screening methodology proved highly successful, as 13 of 23 top drugs tested selectively inhibited histamine-induced calcium release with the best being chlorprothixene (IC(50) 1 nM). Finally, we confirmed that the drugs identified using the cell-based assay were all acting at the receptor level by conducting a radioligand-binding assay using rat membrane.