TBC1D7は、MTORC1の上流のTSC1-TSC2複合体の3番目のサブユニットです

結節性硬化症複合体（TSC）腫瘍抑制因子は、TSC1-TSC2複合体を形成し、成長条件の低下に反応して細胞の成長を制限します。RHEBに対するGTPase活性化タンパク質（GAP）活性を通じて、この複合体は、細胞成長の重要なプロモーターであるラパマイシン（MTOR）複合体1（MTORC1）の機械的標的を阻害します。ここでは、TBC1D7を、TSC1-TSC2複合体の安定したユビキタスなサードコアサブユニットとして特定し、生化学的に特徴づけています。TSC1-TSC2-TBC1D7（TSC-TBC）複合体は、特定の細胞成長条件を感知し、RHEB-GAP活性を持つ機能的複合体であることを実証します。TSC患者のサンプルのシーケンス分析は、TBC1D7がTSC3を表す可能性が低いことを示唆しています。TBC1D7ノックダウンは、TSC1とTSC2の関連性を減少させ、TSC2のリソソームへの局在化に影響を与えずにRHEB-GAP活性の低下につながります。他のTSC-TBCコンポーネントと同様に、TBC1D7ノックダウンは、MTORC1シグナル伝達の増加、オートファジーの誘導の遅延、および貧弱な成長条件下での細胞成長の強化をもたらします。

The tuberous sclerosis complex (TSC) tumor suppressors form the TSC1-TSC2 complex, which limits cell growth in response to poor growth conditions. Through its GTPase-activating protein (GAP) activity toward Rheb, this complex inhibits the mechanistic target of rapamycin (mTOR) complex 1 (mTORC1), a key promoter of cell growth. Here, we identify and biochemically characterize TBC1D7 as a stably associated and ubiquitous third core subunit of the TSC1-TSC2 complex. We demonstrate that the TSC1-TSC2-TBC1D7 (TSC-TBC) complex is the functional complex that senses specific cellular growth conditions and possesses Rheb-GAP activity. Sequencing analyses of samples from TSC patients suggest that TBC1D7 is unlikely to represent TSC3. TBC1D7 knockdown decreases the association of TSC1 and TSC2 leading to decreased Rheb-GAP activity, without effects on the localization of TSC2 to the lysosome. Like the other TSC-TBC components, TBC1D7 knockdown results in increased mTORC1 signaling, delayed induction of autophagy, and enhanced cell growth under poor growth conditions.