選択的TAAR1アゴニストとしてのイミダゾール化合物の最適化：RO5073012の発見

一連のイミダゾール化合物が同定されており、TAAR1受容体の強力で選択的な部分的なアゴニストを与えます。2-ベンジル - イミダゾリンスクリーニングヒットから始まって、一連の構造的に関連する2-ベンジルイミダゾールと4-ベンジルイミダゾールが最初に調査されましたが、アドレナリン作動性アルファ2受容体に対して十分な選択性を持つ化合物を得ることは非常に困難でした。この問題は、リンカー領域の修飾によってうまく対処でき、SAR探査により、高度に選択的なイソプロピル置換4-アミノメチル - イミダゾール化合物の発見につながりました。この研究は、rod虫の経口投与後の優れた薬物動態プロファイルを持つ選択的TaAR1部分アゴニストRO5073012（4-クロロフェニル） - （1H-イミダゾール-4-イルメチル） - イソプロピルアミン、24）の同定で頂点に達しました。RO5073012は、統合失調症を示す行動ラットモデルで活性であることがわかっています。

A series of imidazole compounds has been identified which affords potent and selective partial and full agonists of the TAAR1 receptor. Starting from 2-benzyl-imidazoline screening hits, a series of structurally related 2-benzyl- and 4-benzyl-imidazoles was investigated first, but it proved highly challenging to obtain compounds having sufficient selectivity against the adrenergic alpha 2 receptor. This issue could be successfully addressed by modification of the linker region and SAR exploration led to the discovery of highly selective isopropyl-substituted 4-aminomethyl-imidazole compounds. The work culminated in the identification of the selective TAAR1 partial agonist RO5073012 (4-chlorophenyl)-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-isopropyl-amine, 24), which has a good pharmacokinetic profile after oral administration in rodents. RO5073012 has been found to be active in a behavioural rat model which is considered indicative for schizophrenia.