脳ネットワークの発達と機能に対するADHD感受性遺伝子CDH13の影響

注意欠陥/多動性障害（ADHD）は、発達的に不適切な不注意、多動、多動、衝動性の向上、および異なる文化的環境全体の同様の有病率を伴う動機付け/感情的調節不全を特徴とする一般的な、早期発症および永続的な神経精神障害です。ADHDの成人期への持続性は、うつ病や物質使用障害などの併存疾患のかなりのリスクと関連しています。ADHDの実質的な遺伝性は十分に文書化されていますが、病因は、リスク遺伝子の識別を困難にする遺伝的および環境的要因の複雑な一貫性によって特徴付けられます。ゲノム全体の結合と単一ヌクレオチド多型（SNP）およびコピー番号バリアント（CNV）の関連スキャンにより、最近、病原性発生関連遺伝子を確実に定義することができます。かなりの数の新規ADHDリスク遺伝子は、神経突起の成長と軸索の指導に関与する生物学的プロセスを含む。ここでは、ADHDおよび関連する神経精神症状に対する責任と複雑に関連する細胞接着分子であるカドヘリン-13（CDH13）をコードする遺伝子に焦点を当てています。脳内のそのユニークな発現パターンに基づいて、他のカドヘリンと心血管系に関連するカドヘリン-13の分子構造とニューロンメカニズムについて説明します。特定のニューロンの増殖、移動、接続性に影響を与えるさまざまなカドヘリン-13調整シグナル伝達経路の評価も提供されています。最後に、カドヘリン-13が脳ネットワークの発達、可塑性、機能の調節において中心的な役割を果たすメカニズムの統合的な仮説を開発します。このレビューは、神経発達障害の病態生理学に寄与するカドヘリン-13シグナル伝達の変化に関する新たな概念で終わります。

Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a common, early onset and enduring neuropsychiatric disorder characterized by developmentally inappropriate inattention, hyperactivity, increased impulsivity and motivational/emotional dysregulation with similar prevalence rates throughout different cultural settings. Persistence of ADHD into adulthood is associated with considerable risk for co-morbidities such as depression and substance use disorder. Although the substantial heritability of ADHD is well documented the etiology is characterized by a complex coherence of genetic and environmental factors rendering identification of risk genes difficult. Genome-wide linkage as well as single nucleotide polymorphism (SNP) and copy-number variant (CNV) association scans recently allow to reliably define aetiopathogenesis-related genes. A considerable number of novel ADHD risk genes implicate biological processes involved in neurite outgrowth and axon guidance. Here, we focus on the gene encoding Cadherin-13 (CDH13), a cell adhesion molecule which was replicably associated with liability to ADHD and related neuropsychiatric conditions. Based on its unique expression pattern in the brain, we discuss the molecular structure and neuronal mechanisms of Cadherin-13 in relation to other cadherins and the cardiovascular system. An appraisal of various Cadherin-13-modulated signaling pathways impacting proliferation, migration and connectivity of specific neurons is also provided. Finally, we develop an integrative hypothesis of the mechanisms in which Cadherin-13 plays a central role in the regulation of brain network development, plasticity and function. The review concludes with emerging concepts about alterations in Cadherin-13 signaling contributing to the pathophysiology of neurodevelopmental disorders.