8-（トシラミノ）キノリンは、NF-κBシグナル伝達を抑制することにより、マクロファージを介した炎症を阻害します

目的：マクロファージを介した炎症反応は、癌、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、敗血症性ショックの発症に寄与する可能性があります。この研究は、マクロファージを介した炎症を抑制するためにいくつかの新しい化合物を特徴付けることでした。 方法：C57BL/6雄マウスおよびRAW264.7細胞からの腹膜マクロファージを調べました。抗炎症活性は、リポ多糖（LPS）にさらされた細胞で評価されました。抗炎症活性のメカニズムは、特定のシグナルに応答した転写因子の活性化を測定し、標的キナーゼの活性を分析することで調査されました。 結果：テストした7つの候補化合物のうち、8-（トシラミノ）キノリン（8-TQ、化合物7）は、LPS活性化RAW264.7細胞および腹膜マクロファージ（50）値=1-5μmol/L）でのNO、TNF-α、およびPGE（2）の産生を抑制する最も強力な活性を示しました。この化合物（1.25-20μmol/L）は、LPS活性化RAW264.7細胞の転写レベルでのINOS、COX-2、TNF-α、およびサイトカインIL-1βおよびIL-6の炎症誘発性遺伝子の発現を用量依存的に抑制しました。8-TQ（20μmol/L）は、LPS活性化RAW264.7細胞におけるκB（IκBα）、IκBαキナーゼ（IKK）およびAKTを含むNF-κBおよびその上流シグナル伝達要素の活性化を著しく抑制しました。in vivo実験では、20および40 mg/kg 8-tqの経口投与3日間の経口投与は、ICRマウスでそれぞれLPS誘発性肝炎およびHCL/ETOH誘発性胃炎の兆候を有意に緩和しました。 結論：8-TQ（化合物7）は、AKT/NF-κB経路の阻害を通じて有意な抗炎症活性を発揮するため、新規の抗炎症薬として開発される可能性があります。

AIM: The macrophage-mediated inflammatory response may contribute to the development of cancer, diabetes, atherosclerosis and septic shock. This study was to characterize several new compounds to suppress macrophage-mediated inflammation. METHODS: Peritoneal macrophages from C57BL/6 male mice and RAW264.7 cells were examined. Anti-inflammatory activity was evaluated in the cells exposed to lipopolysaccharide (LPS). The mechanisms of the anti-inflammatory activity were investigated via measuring transcription factor activation in response to specific signals and via assaying the activities of the target kinases. RESULTS: Of 7 candidate compounds tested, 8-(tosylamino)quinoline (8-TQ, compound 7) exhibited the strongest activities in suppressing the production of NO, TNF-α, and PGE(2) in LPS-activated RAW264.7 cells and peritoneal macrophages (the IC(50) values=1-5 μmol/L). This compound (1.25-20 μmol/L) dose-dependently suppressed the expression of the pro-inflammatory genes for iNOS, COX-2, TNF-α, and the cytokines IL-1β and IL-6 at the level of transcription in LPS-activated RAW264.7 cells. 8-TQ (20 μmol/L) significantly suppressed the activation of NF-κB and its upstream signaling elements, including inhibitor of κB (IκBα), IκBα kinase (IKK) and Akt in LPS-activated RAW264.7 cells. In in vivo experiments, oral administration of 20 and 40 mg/kg 8-TQ for 3 d significantly alleviated the signs of LPS-induced hepatitis and HCl/EtOH-induced gastritis, respectively, in ICR mice. CONCLUSION: 8-TQ (compound 7) exerts significant anti-inflammatory activity through the inhibition of the Akt/NF-κB pathway, thus may be developed as a novel anti-inflammatory drug.