ケモカイン受容体CCR7のユビキチン化により、効率的な受容体のリサイクルと細胞の移動が可能になります

ケモカイン受容体CCR7は、二次リンパ器官へのリンパ球および樹状細胞の宿泊に不可欠です。方向移動を誘導する能力により、CCR7とそのリガンドCCL19およびCCL21は、免疫系の調節に極めて重要です。ここでは、このGタンパク質共役7つの膜貫通受容体の人身売買プロセスの調節における受容体ユビキチン化の新しい機能を特定します。CCR7は、構成的でリガンド非依存的にユビキチン化されており、受容体ユビキチン化がケモカインの非存在下でCCR7の基底輸送を調節することを発見しました。CCL19結合により、内部化されたCCR7がトランスゴルジネットワークを介して原形質膜にリサイクルされることを示します。ユビキチン化欠損CCR7変異体は、リガンド結合後に正常に内在化されましたが、免疫細胞では非効率的にリサイクルされ、HEK293トランスフェクタントのトランスゴルジネットワークコンパートメントで一時的に遅れました。最後に、CCR7ユビキチン化の欠如が免疫細胞の移動を大きく損なうことを実証します。我々の結果は、CCR7リサイクルおよび免疫細胞移動の調節における受容体ユビキチン化の新しい機能の証拠を提供します。

The chemokine receptor CCR7 is essential for lymphocyte and dendritic cell homing to secondary lymphoid organs. Owing to the ability to induce directional migration, CCR7 and its ligands CCL19 and CCL21 are pivotal for the regulation of the immune system. Here, we identify a novel function for receptor ubiquitylation in the regulation of the trafficking process of this G-protein-coupled seven transmembrane receptor. We discovered that CCR7 is ubiquitylated in a constitutive, ligand-independent manner and that receptor ubiquitylation regulates the basal trafficking of CCR7 in the absence of chemokine. Upon CCL19 binding, we show that internalized CCR7 recycles back to the plasma membrane via the trans-Golgi network. An ubiquitylation-deficient CCR7 mutant internalized normally after ligand binding, but inefficiently recycled in immune cells and was transiently retarded in the trans-Golgi network compartment of HEK293 transfectants. Finally, we demonstrate that the lack of CCR7 ubiquitylation profoundly impairs immune cell migration. Our results provide evidence for a novel function of receptor ubiquitylation in the regulation of CCR7 recycling and immune cell migration.