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Friedreich Distaxia（FRDA）の遺伝的変異は、FXN遺伝子の最初のイントロン内の三重項繰り返しシーケンスGAA・TTCの過剰拡張です。酵母とレポーターはGAA・TTCの三重項繰り返し拡大のモデルを構築していますが、FRDAの病因と治療の発達に関する研究は、GAA・TTCトリプレットの繰り返しの不安定性のメカニズムを研究する適切な細胞モデルの利用可能性によって制限されています。ヒトゲノムで。ここで、4つの転写因子OCT4、SOX2、KLF4、およびC-MYCとの形質導入後、FRDA患者線維芽細胞から誘導された多能性幹細胞（IPSC）が生成されました。これらの細胞は、in vitroでニューロスフェアとニューロン前駆体に分化し、FRDAの貴重な細胞モデルを提供しました。IPSCの伝播中、GAA・TTCトリプレットリピートは、約2つのGAA・TTCトリプレットの繰り返し/複製の速度で拡張されました。ただし、GAA・TTCトリプレットの繰り返しは、FRDA線維芽細胞および神経幹細胞で安定していました。他の三重項繰り返し疾患の繰り返し不安定性に関係するミスマッチ修復酵素MSH2、MSH3、およびMSH6は、線維芽細胞および神経幹細胞と比較して多能性幹細胞で高度に発現し、FXNイントロンを占有しました。MSH6はGAA・TTCトリプレットレピート拡張を妨げました。GAA・TTCトリプレットDNAを標的とする特定のピロール - イミダゾールポリアミドは、FRDA IPSCのFXNイントロン1からMSH2を変位させることにより、反復膨張を部分的にブロックしました。これらの研究は、FRDAでは、GAA・TTCトリプレットリピートの不安定性が胚細胞で発生し、非常に活性なミスマッチ修復システムに関与することを示唆しています。
Friedreich Distaxia（FRDA）の遺伝的変異は、FXN遺伝子の最初のイントロン内の三重項繰り返しシーケンスGAA・TTCの過剰拡張です。酵母とレポーターはGAA・TTCの三重項繰り返し拡大のモデルを構築していますが、FRDAの病因と治療の発達に関する研究は、GAA・TTCトリプレットの繰り返しの不安定性のメカニズムを研究する適切な細胞モデルの利用可能性によって制限されています。ヒトゲノムで。ここで、4つの転写因子OCT4、SOX2、KLF4、およびC-MYCとの形質導入後、FRDA患者線維芽細胞から誘導された多能性幹細胞（IPSC）が生成されました。これらの細胞は、in vitroでニューロスフェアとニューロン前駆体に分化し、FRDAの貴重な細胞モデルを提供しました。IPSCの伝播中、GAA・TTCトリプレットリピートは、約2つのGAA・TTCトリプレットの繰り返し/複製の速度で拡張されました。ただし、GAA・TTCトリプレットの繰り返しは、FRDA線維芽細胞および神経幹細胞で安定していました。他の三重項繰り返し疾患の繰り返し不安定性に関係するミスマッチ修復酵素MSH2、MSH3、およびMSH6は、線維芽細胞および神経幹細胞と比較して多能性幹細胞で高度に発現し、FXNイントロンを占有しました。MSH6はGAA・TTCトリプレットレピート拡張を妨げました。GAA・TTCトリプレットDNAを標的とする特定のピロール - イミダゾールポリアミドは、FRDA IPSCのFXNイントロン1からMSH2を変位させることにより、反復膨張を部分的にブロックしました。これらの研究は、FRDAでは、GAA・TTCトリプレットリピートの不安定性が胚細胞で発生し、非常に活性なミスマッチ修復システムに関与することを示唆しています。
The genetic mutation in Friedreich ataxia (FRDA) is a hyperexpansion of the triplet-repeat sequence GAA·TTC within the first intron of the FXN gene. Although yeast and reporter construct models for GAA·TTC triplet-repeat expansion have been reported, studies on FRDA pathogenesis and therapeutic development are limited by the availability of an appropriate cell model in which to study the mechanism of instability of the GAA·TTC triplet repeats in the human genome. Herein, induced pluripotent stem cells (iPSCs) were generated from FRDA patient fibroblasts after transduction with the four transcription factors Oct4, Sox2, Klf4, and c-Myc. These cells were differentiated into neurospheres and neuronal precursors in vitro, providing a valuable cell model for FRDA. During propagation of the iPSCs, GAA·TTC triplet repeats expanded at a rate of about two GAA·TTC triplet repeats/replication. However, GAA·TTC triplet repeats were stable in FRDA fibroblasts and neuronal stem cells. The mismatch repair enzymes MSH2, MSH3, and MSH6, implicated in repeat instability in other triplet-repeat diseases, were highly expressed in pluripotent stem cells compared with fibroblasts and neuronal stem cells and occupied FXN intron 1. In addition, shRNA silencing of MSH2 and MSH6 impeded GAA·TTC triplet-repeat expansion. A specific pyrrole-imidazole polyamide targeting GAA·TTC triplet-repeat DNA partially blocked repeat expansion by displacing MSH2 from FXN intron 1 in FRDA iPSCs. These studies suggest that in FRDA, GAA·TTC triplet-repeat instability occurs in embryonic cells and involves the highly active mismatch repair system.
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