経口MEK阻害剤トラメチニブの安全性、薬物動態、薬物動態、および有効性データ：第1段階の用量エスカレーション試験

背景：MEKの阻害は細胞の増殖を停止し、アポトーシスを誘導します。したがって、この酵素は重要な抗癌ターゲットです。Trametinibは、選択的で経口投与されたMEK1/MEK2阻害剤です。トロメチニブの最大耐量と推奨される第2条件を推奨し、進行した固形腫瘍を持つ個人の安全性、薬物動態、薬力学、および反応率を評価することを目指しました。 方法：進行した固形腫瘍と適切な臓器機能の患者を対象とした多施設第1相研究を実施しました。この研究は3つの部分にありました。最大耐量を定義するための用量エスカレーション。推奨されるフェーズ2用量の識別。薬力学的変化の評価。断続的および連続的な投与レジメンを分析しました。薬物動態および薬力学的変化を評価するために、血液サンプルと腫瘍生検標本を採取しました。有害事象は一般的な毒性基準で定義され、腫瘍反応は固形腫瘍の反応評価基準によって測定されました。この研究は、ClinicalTrials.gov、番号NCT00687622に登録されています。 調査結果：206人の患者を登録しました（58歳の中央値、範囲19〜92）。用量制限毒性効果には、発疹（n = 2）、下痢（n = 1）、および中央漿液性網膜症（n = 2）が含まれます。最も一般的な治療関連の有害事象は、発疹または腎炎（n = 165; 80％）および下痢（87; 42％）であり、そのほとんどはグレード1および2でした。推奨されるフェーズ2の用量は1日2 mgでした。トラメチニブの有効な半減期は約4日でした。推奨されるフェーズ2の用量では、薬物の曝露プロファイルは、患者間の患者間変動が低く、小さなピーク：トラフ比1・81を示しました。さらに、血漿中の平均濃度は、投与間隔を通して前臨床標的濃度よりも大きかった。経路阻害と臨床活性が見られ、21（10％）の客観的反応が記録されました。 解釈：1日に1回2 mgのトロメチニブの推奨第2位の用量は許容範囲で、管理可能な副作用があります。予想される標的および臨床活動のトラメチニブの阻害は、単剤療法として、そして組み合わせたさらなる発展を保証します。 資金調達：GlaxoSmithKline。

BACKGROUND: Inhibition of MEK stops cell proliferation and induces apoptosis; therefore, this enzyme is a key anticancer target. Trametinib is a selective, orally administered MEK1/MEK2 inhibitor. We aimed to define the maximum tolerated dose and recommended phase 2 dose of trametinib and to assess its safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and response rate in individuals with advanced solid tumours. METHODS: We undertook a multicentre phase 1 study in patients with advanced solid tumours and adequate organ function. The study was in three parts: dose escalation to define the maximum tolerated dose; identification of the recommended phase 2 dose; and assessment of pharmacodynamic changes. Intermittent and continuous dosing regimens were analysed. Blood samples and tumour biopsy specimens were taken to assess pharmacokinetic and pharmacodynamic changes. Adverse events were defined with common toxicity criteria, and tumour response was measured by Response Evaluation Criteria In Solid Tumors. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00687622. FINDINGS: We enrolled 206 patients (median age 58·5 years, range 19-92). Dose-limiting toxic effects included rash (n=2), diarrhoea (n=1), and central serous retinopathy (n=2). The most common treatment-related adverse events were rash or dermatitis acneiform (n=165; 80%) and diarrhoea (87; 42%), most of which were grade 1 and 2. The maximum tolerated dose was 3 mg once daily and the recommended phase 2 dose was 2 mg a day. The effective half-life of trametinib was about 4 days. At the recommended phase 2 dose, the exposure profile of the drug showed low interpatient variability and a small peak:trough ratio of 1·81. Furthermore, mean concentrations in plasma were greater than the preclinical target concentration throughout the dosing interval. Pathway inhibition and clinical activity were seen, with 21 (10%) objective responses recorded. INTERPRETATION: The recommended phase 2 dose of 2 mg trametinib once a day is tolerable, with manageable side-effects. Trametinib's inhibition of the expected target and clinical activity warrants its further development as a monotherapy and in combination. FUNDING: GlaxoSmithKline.