びまん性星状細胞腫におけるDMBT1ホモ接合の欠失は、好ましくない臨床結果と関連しています

原発性膠芽腫は、悪性の低い前駆細胞病変の証拠なしに短い臨床既往歴を伴って発症しますが、二次膠芽腫は、びまん性星状細胞腫（WHOグレードII）または未分化星状細胞腫（WHOグレードIII）からの進行を介して徐々に発生します。びまん性星状細胞腫の進行と臨床結果までの時間は大きく異なります。IDH1変異は、原発性膠芽腫（IDH1変異なし）と二次膠芽腫（IDH1変異を伴う）を確実に区別することを示しました。原発性および二次膠芽腫によって共有される最も頻繁な遺伝的変化は、10Q（症例の最大60％）でのヘテロ接合性の喪失です。ここでは、最初に癌ゲノムアトラスデータを評価して、IDH1変異の有無にかかわらず膠芽腫の10Qで遺伝子損失を特定しました。-1.0のログ比のしきい値を使用して、10個の遺伝子が同定されました。-2.0の対数比のしきい値では、10q26.13のDMBT1（悪性脳腫瘍1で削除された）遺伝子のみが、IDH1変異の有無にかかわらず膠芽腫の削除された遺伝子として残っていました（12.5％対8.0％）。次に、差異ポリメラーゼ連鎖反応により合計404の神経膠腫を分析し、一次および二次膠芽腫で同様の頻度でDMBT1ホモ接合性欠失を発見しました（19.6％対20.8％）。びまん性星状細胞腫の分数（11.3％）は、全生存期間の短縮と有意に関連するDMBT1ホモ接合の欠失を示しました（52.8対84.0ヶ月; p = 0.003）。これらの結果は、DMBT1ホモ接合の欠失がびまん性の星状細胞腫の一部に存在し、それが好ましくない臨床結果に関連していることを示しています。

Primary glioblastomas develop with a short clinical history, without evidence for less malignant precursor lesions, while secondary glioblastomas slowly develop via progression from diffuse astrocytoma (WHO grade II) or anaplastic astrocytoma (WHO grade III). The time until progression and the clinical outcome of diffuse astrocytomas vary significantly. We have shown that IDH1 mutations reliably distinguish between primary glioblastomas (without IDH1 mutations) and secondary glioblastomas (with IDH1 mutations). The most frequent genetic alteration shared by primary and secondary glioblastomas is loss of heterozygosity at 10q (up to 60% of cases). Here, we first assessed The Cancer Genome Atlas data to identify gene loss at 10q in glioblastomas with or without IDH1 mutations. Using log-ratio thresholds of -1.0, 10 genes were identified; with the log-ratio thresholds of -2.0, only the DMBT1 (deleted in malignant brain tumor 1) gene at 10q26.13 remained as a deleted gene in glioblastomas with or without IDH1 mutations (12.5% vs 8.0%). We then analyzed a total of 404 gliomas by differential polymerase chain reaction and found a DMBT1 homozygous deletion at a similar frequency in primary and secondary glioblastomas (19.6% vs 20.8%). A fraction (11.3%) of diffuse astrocytomas showed a DMBT1 homozygous deletion that was significantly associated with a shorter overall survival (52.8 vs 84.0 months; p = 0.003). These results indicate that a DMBT1 homozygous deletion is present in a fraction of diffuse astrocytomas and that it is associated with an unfavorable clinical outcome.