LIN28は、乳がん細胞でp21、Rb、およびlet-7a miRNAを調節することにより、パクリタキセル耐性を媒介します

化学療法に対する耐性は、癌の効果的な治療のための大きな障害です。LIN28は、化学療法後の腫瘍再発に寄与することが示されています。ただし、LIN28と化学療法抵抗性の関係は不明のままでした。この研究では、LIN28とパクリタキセル耐性との関連を調査し、ヒト乳癌細胞株および腫瘍組織におけるLIN28の根本的な作用メカニズムを特定しました。LIN28の発現レベルは、パクリタキセル処理に対する耐性と密接に関連していることがわかりました。LIN28を高く発現するT47Dがん細胞株は、LIN28の低レベル発現を有するMCF7、BCAP-37、またはSK-BR-3がん細胞株よりもパクリタキセルに対してより耐性があります。LIN28高発現T47D細胞におけるLIN28のノックダウンは、パクリタキセル処理に対する感受性を増加させ、乳癌細胞におけるLIN28の安定した発現はパクリタキセル処理に対する感受性を効果的に減衰させ、パクリタキセルのIC50値の大幅な増加をもたらしました。LIN28を使用したトランスフェクションは、パクリタキセル誘発アポトーシスも有意に阻害しました。また、Lin28発現は、ネオアジュバント化学療法後の腫瘍組織または局所再発または転移性乳癌組織で劇的に増加することがわかりました。さらに、さらなる研究では、p21、rb、およびlet-7 miRNAがLIN28の分子標的であることが示されました。乳がん細胞におけるLIN28の過剰発現は、P21およびRBの発現を大幅に誘導し、LET-7 miRNAレベルを阻害しました。我々の結果は、LIN28発現が乳がんのパクリタキセル耐性の根底にある1つのメカニズムであり、LIN28は乳がんのパクリタキセル耐性を克服する潜在的な標的である可能性があることを示しています。

Resistance to chemotherapy is a major obstacle for the effective treatment of cancers. Lin28 has been shown to contribute to tumor relapse after chemotherapy; however, the relationship between Lin28 and chemoresistance remained unknown. In this study, we investigated the association of Lin28 with paclitaxel resistance and identified the underlying mechanisms of action of Lin28 in human breast cancer cell lines and tumor tissues. We found that the expression level of Lin28 was closely associated with the resistance to paclitaxel treatment. The T47D cancer cell line, which highly expresses Lin28, is more resistant to paclitaxel than the MCF7, Bcap-37 or SK-BR-3 cancer cell lines, which had low-level expression of Lin28. Knocking down of Lin28 in Lin28 high expression T47D cells increased the sensitivity to paclitaxel treatment, while stable expression of Lin28 in breast cancer cells effectively attenuated the sensitivity to paclitaxel treatment, resulting in a significant increase of IC50 values of paclitaxel. Transfection with Lin28 also significantly inhibited paclitaxel-induced apoptosis. We also found that Lin28 expression was dramatically increased in tumor tissues after neoadjuvant chemotherapy or in local relapse or metastatic breast cancer tissues. Moreover, further studies showed that p21, Rb and Let-7 miRNA were the molecular targets of Lin28. Overexpression of Lin28 in breast cancer cells considerably induced p21 and Rb expression and inhibited Let-7 miRNA levels. Our results indicate that Lin28 expression might be one mechanism underlying paclitaxel resistance in breast cancer, and Lin28 could be a potential target for overcoming paclitaxel resistance in breast cancer.