薬理学的シャペロンAT2220は、ポンペ疾患のマウスモデルにおける組換えヒト酸α-グルコシダーゼの取り込みとグリコーゲンの減少を増加させます

ポンペ疾患は、酵素酸α-グルコシダーゼ（GAA）の欠乏に起因する遺伝性リソソーム貯蔵疾患であり、主に心臓および骨格筋におけるリソソームグリコーゲンの進行性蓄積を特徴としています。組換えヒトGAA（RHGAA）は、ポンペ疾患の治療に利用できる唯一の承認済み酵素補充療法（ERT）です。RHGAAは疾患の進行を遅らせ、病態生理学的症状の一部を改善することが示されていますが、注入された酵素は中性のpHおよび体温で不安定である傾向があり、いくつかの重要な標的組織への摂取量が少ないことを示し、耐性に悪影響を及ぼし、耐性に悪影響を与える可能性があります。有効性。私たちは、口頭で利用可能な小分子薬理学的シャペロンAT2220（1-デオキシノジリマイシン塩酸塩、デュボグルスタット塩酸塩）の共肥大化を仮定したと仮定しました。AT2220共インキュベーションにより、緩衝液と血液の両方で、中性pHおよび37°Cでのin vitroでのRhGAAの変性と活性の喪失が防止されました。さらに、AT2220のラットへの経口前投与により、静脈内RHGAAの循環半減期が2倍以上増加しました。重要なことに、AT2220およびRHGAAへのGAAノックアウト（KO）マウスの共政治により、血漿中のRHGAAレベルが大幅に大きくなり、RHGAA単独の投与と比較して、心臓および骨格筋の摂取量とグリコーゲンの減少が大きくなりました。まとめて、これらの前臨床データは、in vitroおよびin vivoでのRhgaAに対するAT2220の潜在的に有益な効果を強調しています。そのため、ポンペ患者のRHGAAに対するAT2220の同時投与の影響を調査するために、第2相臨床研究が開始されました。

Pompe disease is an inherited lysosomal storage disease that results from a deficiency in the enzyme acid α-glucosidase (GAA), and is characterized by progressive accumulation of lysosomal glycogen primarily in heart and skeletal muscles. Recombinant human GAA (rhGAA) is the only approved enzyme replacement therapy (ERT) available for the treatment of Pompe disease. Although rhGAA has been shown to slow disease progression and improve some of the pathophysiogical manifestations, the infused enzyme tends to be unstable at neutral pH and body temperature, shows low uptake into some key target tissues, and may elicit immune responses that adversely affect tolerability and efficacy. We hypothesized that co-administration of the orally-available, small molecule pharmacological chaperone AT2220 (1-deoxynojirimycin hydrochloride, duvoglustat hydrochloride) may improve the pharmacological properties of rhGAA via binding and stabilization. AT2220 co-incubation prevented rhGAA denaturation and loss of activity in vitro at neutral pH and 37°C in both buffer and blood. In addition, oral pre-administration of AT2220 to rats led to a greater than two-fold increase in the circulating half-life of intravenous rhGAA. Importantly, co-administration of AT2220 and rhGAA to GAA knock-out (KO) mice resulted in significantly greater rhGAA levels in plasma, and greater uptake and glycogen reduction in heart and skeletal muscles, compared to administration of rhGAA alone. Collectively, these preclinical data highlight the potentially beneficial effects of AT2220 on rhGAA in vitro and in vivo. As such, a Phase 2 clinical study has been initiated to investigate the effects of co-administered AT2220 on rhGAA in Pompe patients.