ガルシノールは、in vitroおよびin vivoでEMTおよびWNTシグナル伝達経路を調節し、乳がん細胞に対する抗がん活動につながります

Garcinia indica由来のガルシノールの抗がん特性は、明らかにされ始めたばかりです。以前、NF-κBシグナル伝達経路のダウンレギュレーションを通じて媒介された乳癌細胞におけるアポトーシスの癌細胞特異的誘導を報告しました。さらに機械的な洞察を得るために、ここでは、ガルシノールが上皮から間葉系遷移（EMT）を効果的に逆転させることを初めて示します。-231およびBT-549乳がん細胞。これは、上皮マーカーE-カドヘリンのアップレギュレーションと、間葉系マーカービメンチン、ZEB-1、およびZEB-2のダウンレギュレーションに関連していました。また、Garcinolは、MiR-200およびLet-7ファミリーマイクロRNA（miRNA）の発現を上方制御することも発見しました。NF-κBP65サブユニットによる細胞のトランスフェクションは、METがEMTに反転することにより、アポトーシス誘導に対するガルシノールの効果を減衰させました。P65および抗MIR-200の強制トランスフェクションは、乳癌細胞の浸潤に対するガルシノールの阻害効果も逆転する可能性があります。さらに、ガルシノールでの治療により、核局在の減少とβ-カテニン併用性のリン酸化の増加がもたらされました。結果は、ガルシノールがNF-κB、miRNA、ビメンチン、および核β-カテニンを阻害することがわかった異種移植マウスモデルで生体内で検証されました。これらの新しい発見は、積極的な乳がん細胞に対するガルシノールの抗がん活性が、部分的には、MIR-200、let-7s、NF-κB、およびWNTシグナル伝達の規制緩和と機械的に関連しているEMT表現型の逆転によるものであることを示唆しています。経路。

Anticancer properties of Garcinia indica-derived garcinol are just beginning to be elucidated. We have earlier reported its cancer cell-specific induction of apoptosis in breast cancer cells, which was mediated through the downregulation of NF-κB signaling pathway. To gain further mechanistic insight, here, we show for the first time that garcinol effectively reverses epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), that is, it induces mesenchymal-to-epithelial transition (MET) in aggressive triple-negative MDA-MB-231 and BT-549 breast cancer cells. This was associated with upregulation of epithelial marker E-cadherin and downregulation of mesenchymal markers vimentin, ZEB-1, and ZEB-2. We also found that garcinol upregulates the expression of miR-200 and let-7 family microRNAs (miRNAs), which provides a molecular mechanism for the observed reversal of EMT to MET. Transfection of cells with NF-κB p65 subunit attenuated the effect of garcinol on apoptosis induction through reversal of MET to EMT. Forced transfection of p65 and anti-miR-200s could also reverse the inhibitory effect of garcinol on breast cancer cell invasion. Moreover, treatment with garcinol resulted in increased phosphorylation of β-catenin concomitant with its reduced nuclear localization. The results were also validated in vivo in a xenograft mouse model where garcinol was found to inhibit NF-κB, miRNAs, vimentin, and nuclear β-catenin. These novel findings suggest that the anticancer activity of garcinol against aggressive breast cancer cells is, in part, due to reversal of EMT phenotype, which is mechanistically linked with the deregulation of miR-200s, let-7s, NF-κB, and Wnt signaling pathways.