2-デオキシ-D-グルコースおよび6-アミノニコチンアミドによる放射線感作は、頭頸部癌細胞における酸化還元感受性ASK1-JNK/P38MAPKシグナル伝達の活性化を伴います

2-デオキシ-D-グルコース（2-dG）および6-アミノニコチンアミド（6-AN）によるペントースリン酸塩活性によるグリコリシスの同時阻害に関する以前の研究は、酸化ストレス媒介媒介性選択的放射線増殖を誘導することが示されています。セル。ただし、この組み合わせによって誘発される放射線感作のメカニズム（2-dg+6-AN）は完全には理解されていません。キナーゼ（ASK1）とその後のアポトーシスを調節するアポトーシスシグナルの活性化は、酸化ストレス反応に関係しているため、この組み合わせによる放射線感作におけるASK1活性化の役割を本研究で調査しました。我々の結果は、この組み合わせによって誘発された酸化還元変化が、頭頸部癌細胞（KB）の放射線増感時にAsk1とその後のアポトーシスを活性化したことを示しました。さらに、チオレドキシンとチオレドキシン還元酵素のmRNAおよびタンパク質発現は、同様の治療条件下で有意に減少しました。さらに、JNKやP38MAPKなどの下流のターゲットもこの組み合わせによって活性化され、SP600125とSB201291による薬理学的阻害は、照射されたKB細胞における2-DG+6-AN媒介アポトーシスの抑制をもたらしました。興味深いことに、ASK1の活性化は、PEGカタラーゼとしてのスーパーオキシドアニオンではなく、過酸化水素によって媒介されましたが、PEG-SODはその活性化を抑制しませんでした。私たちの観察結果は、グルコース代謝の阻害による酸化還元変化が、2-DG+6-ANによる放射線増感中の悪性細胞のASK1-JNK/P38MAPKシグナル伝達を活性化する分子スイッチとして機能することを明確に示唆しています。本研究は、放射線療法の結果に大きく影響する可能性のある腫瘍細胞の放射線感受性を決定する際のレドックス変化の重要性を強調しています。

Our previous studies on simultaneous inhibition of glycolysis by 2-deoxy-D-glucose (2-DG) and pentose phosphate activity by 6-aminonicotinamide (6-AN) have been shown to induce oxidative stress mediated selective radiosensitization in wide range of human malignant cells. However, the mechanism of radiosensitization induced by this combination (2-DG+6-AN) is not completely understood. Since activation of apoptotic signal regulating kinase (ASK1) and subsequent apoptosis are implicated in oxidative stress response, the role of ASK1 activation in radiosensitization by this combination was investigated in the present study. Our results demonstrated that redox alterations induced by this combination activated ASK1 and subsequent apoptosis during radiosensitization of head and neck carcinoma cells (KB). In addition, mRNA and protein expression of thioredoxin and thioredoxin reductase decreased significantly under similar treatment conditions. Further, the downstream targets such as JNK and p38MAPK were also activated by this combination, and their pharmacological inhibition by SP600125 and SB201291 respectively resulted in suppression of 2-DG+6-AN mediated apoptosis in irradiated KB cells. Interestingly, the activation of ASK1 was mediated by hydrogen peroxide rather than superoxide anions as PEG-catalase but not PEG-SOD suppressed its activation. Our observations clearly suggest that redox alterations by inhibition of glucose metabolism serves as a molecular switch that activate ASK1-JNK/p38MAPK signaling in malignant cells during radiosensitization by 2-DG+6-AN. The present study emphasizes the importance of redox alterations in determining radiosensitivity of tumor cells that may greatly influence the outcome of radiation therapy.