うつ病の神経栄養仮説：NMDA受容体拮抗薬の作用におけるシナプト形成の役割

分子および細胞研究は、脳の副環境構造における神経栄養因子、特に脳由来の神経栄養因子の発現に関するストレスと抗うつ薬治療の反対の作用を実証しています。神経栄養因子の発現と機能のこれらの変化は、神経形成、樹状突起の長さ、海馬および前頭前野（PFC）の脊椎密度の調節を含む構造変化をもたらします。ストレスの有害な影響は、落ち込んだ患者のこれらの脳領域の量の減少に寄与する可能性があります。逆に、抗うつ薬治療の作用は、ストレスとうつ病によって引き起こされる萎縮をブロックまたは逆転させることにより、部分的に媒介される可能性があります。最近の研究では、現在利用可能な薬剤の限界に対処する治療抵抗性の抑うつ患者（すなわち、作用の遅延と低い反応率）に対処する、新しい、急速に作用する抗うつ薬ケタミンが特定されています。N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗薬であるケタミンは、ラパマイシンシグナル伝達経路の哺乳類標的の刺激とシナプスタンパク質の合成の増加により、PFCにシナプス形成と脊椎形成の迅速な誘導を引き起こすことがわかりました。ケタミンのこれらの効果は、慢性ストレスによって引き起こされるPFCニューロンの萎縮を急速に逆転させ、うつ病のモデルにおけるケタミンの急速な行動作用に対応しています。新規シグナル伝達経路の特性評価は、ケタミンの副作用なしに迅速かつ効果的な抗うつ薬作用をもたらす可能性のある新しい細胞ターゲットも識別します。

Molecular and cellular studies have demonstrated opposing actions of stress and antidepressant treatment on the expression of neurotrophic factors, particularly brain-derived neurotrophic factor, in limbic structures of the brain. These changes in neurotrophic factor expression and function result in structural alterations, including regulation of neurogenesis, dendrite length and spine density in hippocampus and prefrontal cortex (PFC). The deleterious effects of stress could contribute to the reduced volume of these brain regions in depressed patients. Conversely, the actions of antidepressant treatment could be mediated in part by blocking or reversing the atrophy caused by stress and depression. Recent studies have identified a novel, rapid-acting antidepressant, ketamine, in treatment-resistant depressed patients that addresses the limitations of currently available agents (i.e. delayed onset of action and low response rates). We have found that ketamine, an N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor antagonist, causes a rapid induction of synaptogenesis and spine formation in the PFC via stimulation of the mammalian target of the rapamycin signalling pathway and increased synthesis of synaptic proteins. These effects of ketamine rapidly reverse the atrophy of PFC neurons caused by chronic stress and correspond to rapid behavioural actions of ketamine in models of depression. Characterization of a novel signalling pathway also identifies new cellular targets that could result in rapid and efficacious antidepressant actions without the side effects of ketamine.