静脈内麻酔薬の処分パラメーターの薬物型マップを導出するための比較分子場分析

背景：本研究では、i.v。比較分子場分析（COMFA）を使用した催眠薬。 方法：14 i.v.の全身クリアランス（CL（S）リットル（-1））および定常状態（VD（SS）リットル）での見かけの分布量人間の被験者の麻酔薬は、文献または未発表のデータから得られ、薬物処分の2つの側面のCOMFAモデルを形成するために使用されました。分子アライメントは、すべてのモデルエルタノロンのリード構造を使用したフィールドフィット最小化によって達成されました。結果として得られる薬物球マップは、心血管うつ病の薬物フォローと比較しました（他のアジュバント薬物または非視覚刺激の非存在下での輸液麻酔中の平均動脈圧の20％の減少に関連する50％の患者の薬物濃度の観点から発現しました）。 結果：CLのCOMFAモデルは、2つの潜在変数に基づいており、観察された活性の分散の95.2％を説明し、良好な固有の予測可能性を示しました（交差検証Q（2）0.663）。VD（SS）のモデルは、R（2）0.986およびQ（2）0.718の2つの潜在変数にも基づいていました。2つの気質パラメーターの薬物帯の比較は、静電領域と立体領域の両方の相関が不十分であることを示しました（r = -0.220および0.018;両方のns）。静電および立体的相互作用の相対的な寄与は、モデル間で異なりました（CL（S）1.9：1; VD（SS）2.5：1）。心血管の薬物型うつ病モデルとの比較により、CL（S）の場合は0.551（p <0.05）および0.407（NS）（静電モデルおよび立体モデルの場合）およびVD（SS）で-0.225および-0.448（両方とも-0.225および-0.448のR値が得られました。 結論：薬物処分のCOMFAモデルの比較は、共通性の小さな要素のみを示しており、異なる分子特徴が責任があることを示唆しています。心血管抑制の薬物フォローを使用した性質の薬物フォローの両方について、より良い類似性がありました。

BACKGROUND: The present study examines the molecular basis of the disposition kinetics for i.v. hypnotic agents using comparative molecular field analysis (CoMFA). METHODS: The systemic clearance (Cl(s) litre min(-1)) and apparent volume of distribution at steady state (Vd(ss) litres) for 14 i.v. anaesthetics in human subjects were obtained from the literature, or from unpublished data, and used to form CoMFA models for the two aspects of drug disposition. Molecular alignment was achieved by field-fit minimization with the lead structure for all models eltanolone. The resulting pharmacophore maps were also compared with the pharmacophores for cardiovascular depression (expressed in terms of the drug concentration in 50% patients, associated with a 20% decrease in mean arterial pressure during infusion anaesthesia in the absence of other adjuvant drugs or noxious stimulation), which were taken from the literature. RESULTS: The CoMFA model for Cl was based on two latent variables, explained 95.2% of the variance in observed activities, and showed good intrinsic predictability (cross-validated q(2) 0.663). The model for Vd(ss) was also based on two latent variables: r(2) 0.986 and q(2) 0.718. Comparison of the pharmacophores for the two disposition parameters showed poor correlation for both electrostatic and steric regions (r=-0.220 and 0.018; both NS). The relative contributions of electrostatic and steric interactions differed between the models (Cl(s) 1.9:1; Vd(ss) 2.5:1). Comparison with the cardiovascular pharmacophores depression models gave r values of 0.551 (P<0.05) and 0.407 (ns) for Cl(s) (for electrostatic and steric models) and -0.225 and -0.448 for Vd(ss) (both ns). CONCLUSIONS: Comparison of CoMFA models for drug disposition show only small elements of commonality, suggesting different molecular features may be responsible are two properties. There was better similarity for both disposition pharmacophores with the pharmacophores for cardiovascular depression.