急性骨髄性白血病におけるATRA、バルプロ酸およびテオフィリンとのin vivo併用療法に対する特定の細胞シグナルトランスダクション応答

急性骨髄性白血病（AML）は、細胞内シグナル伝達経路の摂動を引き起こす遺伝子の変異を頻繁に含み、それにより成長因子とサイトカインに対する正常な反応を変化させます。このような腫性細胞シグナル伝達は、直接またはエピジェネティックな調節を通じて標的とする場合、治療的である可能性があります。テオフィリンとヒストン脱アセチラーゼ阻害剤バルプロ酸（臨床トライアルセシラーゼ阻害剤バルプロ酸（EUDRACTNO。2004-001663-22）を添加する前に、24人の選択した高齢者AML患者を2日間治療し、2日間治療しました。関連する骨髄性成長因子（顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージ - コロニー刺激因子、インタールーキン-3、FLT3L、幹細胞因子に対する基礎レベルおよびシグナルトランスダクション応答の単一細胞分析のための0、2、7、エリスロポエチン、CXCL-12）10個のシグナル分子（CREB、STAT1/3/5、P38、ERK1/2、AKT、C-CBL、ZAP70/SYKおよびRPS6）。監視されていないクラスタリングおよび主成分分析による前処理分析により、患者は3つの識別可能なシグナル伝達クラスターに分割されました（非人気、増強された基底および増強シグナル伝達）。シグナル伝達経路は治療中に調節され、患者はクラスター間で移動しました。複数の白血病クローンを持つ患者は、異なる刺激反応と治療誘発性調節を示しました。個々のシグナル伝達プロファイルと臨床的および血液学的情報は、エピジェネティックおよびシグナルトランスダクション標的療法が有益であるAML患者を早期に特定するために使用される場合があります。

Acute myeloid leukemia (AML) frequently comprises mutations in genes that cause perturbation in intracellular signaling pathways, thereby altering normal responses to growth factors and cytokines. Such oncogenic cellular signal transduction may be therapeutic if targeted directly or through epigenetic regulation. We treated 24 selected elderly AML patients with all-trans retinoic acid for 2 days before adding theophylline and the histone deacetylase inhibitor valproic acid (ClinicalTrials.gov NCT00175812; EudraCT no. 2004-001663-22), and sampled 11 patients for peripheral blood at day 0, 2 and 7 for single-cell analysis of basal level and signal-transduction responses to relevant myeloid growth factors (granulocyte-colony-stimulating factor, granulocyte/macrophage-colony-stimulating factor, interleukin-3, Flt3L, stem cell factor, erythropoietin, CXCL-12) on 10 signaling molecules (CREB, STAT1/3/5, p38, Erk1/2, Akt, c-Cbl, ZAP70/Syk and rpS6). Pretreatment analysis by unsupervised clustering and principal component analysis divided the patients into three distinguishable signaling clusters (non-potentiated, potentiated basal and potentiated signaling). Signal-transduction pathways were modulated during therapy and patients moved between the clusters. Patients with multiple leukemic clones demonstrated distinct stimulation responses and therapy-induced modulation. Individual signaling profiles together with clinical and hematological information may be used to early identify AML patients in whom epigenetic and signal-transduction targeted therapy is beneficial.