Batracylinとそのアナログの統合における新しいアプローチ：古いプレイヤーの再生？

Batracylin（8-Aminoisoindol [1,2-B] -Kinasolin-12（10H）-One、bat）、複素環式アミンは、1978年（NCI、Bethesda、USA）に新しい抗癌薬の検索の過程で分離されました。それは、マウス白血病P338および結腸腺癌38に対するin vitroおよびin vivo抗癌活性が高いことを示しました。BATはトポイソメラーゼII阻害剤であり、非増殖細胞に予測されていないDNA合成（UDS）を誘導することが報告されました。水中のコウモリの低い溶解度、高い毒性、および高薬物投与の必要性は、化学療法薬としての使用の大きな制限です。その結果、その薬理学的特性を改善するために、新しいバットアナログが合成されました。BAT化学構造の修飾には、イソインドロキナゾリン部分に導入されたさまざまな置換基（Cl、Br、NO（2）、Ch（2）、NH（2）、ME、CO（2）ME、OME）が含まれます。Desamino誘導体と8-Aza Analog of BATは、トポイソメラーゼIIを阻害する能力を保持しているが、予定外のDNA合成を誘導しなかったことが示されています。BATよりも活性が低いが、これらの類似体はCCRF-CEM白血病細胞に対して細胞毒性があった。イソンドロ[2,1-A]ベンジミダゾール誘導体は、トポイソメラーゼII阻害剤として不活性であり、一般に、同等の抗腫瘍活性を示したり、予定外のDNA合成を誘導したりすることができませんでした。Batracylinは、水への溶解度を高めるために、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチドでアシル化されました。その他の修飾には、窒素原子の輪導入AまたはD、多環環4の伸展、6メッカーズから5メンバーのリングBの還元、およびフコース環を含むベンジミダゾール、インドール、または誘導体の導入が含まれます。砂糖残留物とチオカルボニルアミノアシドを持つ一連の新しいバットアナログは、水への溶解度が向上し、細胞症の活動が高くなることが設計されています。また、アニリン環がピリジンまたは他の置換キナゾリンに置き換えられた新しいアザバトラシリンが得られました。このペーパーでは、Batracylin合成における最も重要なアプローチとその類似体をレビューし、これらの化合物の構造反応性関係を示します。

Batracylin (8-aminoisoindol[1,2-b]-quinasolin-12(10H)-one, BAT), a heterocyclic amine, was isolated in 1978 (NCI, Bethesda, USA) in the course of search for the new anticancer drugs. It showed high in vitro and in vivo anticancer activities against murine leukemia P338 and colon adenocarcinoma 38. Mechanism of action of BAT is still not completely clear. It was reported, that BAT is a topoisomerase II inhibitor and induces unscheduled DNA synthesis (UDS) in non-proliferating cells. Low solubility of BAT in water, high toxicity and necessity of high drug dosing are major limitations of its use as a chemotherapeutic drug. As a result, new BAT analogs were synthesized to improve its pharmacological properties. The modifications of BAT chemical structure include various substituents introduced to isoindoloquinazoline moiety (Cl, Br, NO(2), CH(2), NH(2), Me, CO(2)Me, OMe). It has been shown that the desamino derivative and the 8-aza analog of BAT retained the ability to inhibit topoisomerase II but did not induce unscheduled DNA synthesis. While less active than BAT, these analogs were cytotoxic toward CCRF-CEM leukemia cells. The isoindolo [2,1-a]benzimidazole derivatives were inactive as topoisomerase II inhibitors and, in general, failed to exhibit comparable antitumor activity or to induce unscheduled DNA synthesis. Batracylin was acylated with aminoacids, dipeptides, tripeptides to increase its solubility in water. Other modifications include introduction of nitrogen atom to ring A or D, extension of polycyclic ring 4, reduction of ring B from six- to five-membered one, and obtaining of benzimidazole, indole or derivatives containing a fucose ring. A series of novel BAT analogs bearing sugar residues and thiocarbonyl aminoacids, which provided better solubility in water and high cytostatic activity have been designed. Also, new azabatracylines, where aniline ring was replaced by pyridine or other substituted quinazolines, have been obtained. This paper reviews the most important approaches in batracylin synthesis and its analogs and presents structure-reactivity relationships for these compounds.