メタボロミックフィンガープリントは、メトホルミンが化学療法薬の抗葉酸クラスと同様の方法で1炭素代謝を損なうことを明らかにしています

抗糖尿病薬メトホルミンで処理された乳癌細胞の代謝指紋は、プリンとピリミディンのde novo合成に不可欠な活性化された1炭素ユニットを運ぶテトラヒドロ葉酸塩の1つである5-フォルミノテトラヒドロ葉酸の有意な蓄積を明らかにしました。1炭素代謝と相互接続された葉酸依存性経路であるグルタチオンのde novo合成は、メトホルミンに応答して付随的に枯渇しました。最終生産研究により、チミジンのみがメトホルミンの細胞質効果からの重要ではあるが不完全な保護につながることが実証されました。プリンサルベージ経路に基質ヒポキサンチンを添加すると、メトホルミンの成長阻害曲線に大きな右方向のシフトが生じます。メトホルミン治療は、チミジンとヒポキサンチンが細胞外環状環境に存在するときに、DNA修復タンパク質ATMキナーゼと代謝腫瘍抑制AMPKを活性化することができませんでした。現在の発見は、メトホルミンが葉酸関連の1炭素代謝経路を介した炭素流の変化に続いてATM/AMPK腫瘍抑制軸を二番目に誘導する抗葉酸化学療法剤として機能できることを初めて示唆しています。

Metabolomic fingerprint of breast cancer cells treated with the antidiabetic drug metformin revealed a significant accumulation of 5-formimino-tetrahydrofolate, one of the tetrahydrofolate forms carrying activated one-carbon units that are essential for the de novo synthesis of purines and pyrimidines. De novo synthesis of glutathione, a folate-dependent pathway interconnected with one-carbon metabolism was concomitantly depleted in response to metformin. End-product reversal studies demonstrated that thymidine alone leads to a significant but incomplete protection from metformin's cytostatic effects. The addition of the substrate hypoxanthine for the purine salvage pathway produces major rightward shifts in metformin's growth inhibition curves. Metformin treatment failed to activate the DNA repair protein ATM kinase and the metabolic tumor suppressor AMPK when thymidine and hypoxanthine were present in the extracellular milieu. Our current findings suggest for the first time that metformin can function as an antifolate chemotherapeutic agent that induces the ATM/AMPK tumor suppressor axis secondarily following the alteration of the carbon flow through the folate-related one-carbon metabolic pathways.