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目的：インターロイキン22（IL-22）、比較的新しいサイトカインは、滑膜細胞（FL）のようなヒトケラチノサイトと線維芽細胞の有意な増殖を誘導することがわかっており、したがって、疫病やレウマトイド炎（RA）（RA）（RA）のような自己免疫疾患の病原形成において重要な役割を果たします（）これは、それぞれケラチノサイトとFLの過剰増殖を特徴としています。PI3K/AKT/MTORシグナル伝達カスケードは、細胞の成長と生存において重要な役割を果たします。したがって、私たちの目的は、IL-22におけるPI3K/AKT/MTORシグナル伝達カスケードの調節的役割を、ケラチノサイトとFLSの増殖を誘発することでした。 方法：正常なヒトの表皮ケラチノサイト（NHEK）とFLは、それぞれ健康なボランティアの皮膚の皮膚から、乾癬性関節炎（PSA）とRA患者の滑膜組織から分離されました。IL-22誘導NHEKおよびFLSの増殖は、MTTアッセイによって測定されました。Akt/mTORのリン酸化は、ウエスタンブロットアッセイによって決定され、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）によってさらに確認されました。 結果：IL-22は、デュアルキナーゼ（PI3K/mTOR）阻害剤、NVP-BEZ235および特定のMTOR阻害剤、ラパマイシンによって効果的に阻害されるNHEKおよびFLSの有意な増殖を誘導することが観察されました。NHEKおよびFLSでは、IL-22はAKTおよびMTORのリン酸化を有意に誘導し、これはラパマイシンとNVP-BEZ235によって効果的にブロックされました。さらに、NHEKでRT-PCRを行い、IL-22がAKT1およびMTOR遺伝子を有意に上方制御することを発見しました。 結論：これらの結果は、IL-22誘発性NHEKおよびFLSの増殖がPI3K/AKT/MTORシグナル伝達経路に依存していることを示しています。この新しい観察結果は、乾癬や関節リウマチなどの自己免疫疾患におけるPI3K/AKT/MTORシグナル伝達経路を標的とする新しい治療法を開発する範囲を提供します。
目的：インターロイキン22（IL-22）、比較的新しいサイトカインは、滑膜細胞（FL）のようなヒトケラチノサイトと線維芽細胞の有意な増殖を誘導することがわかっており、したがって、疫病やレウマトイド炎（RA）（RA）（RA）のような自己免疫疾患の病原形成において重要な役割を果たします（）これは、それぞれケラチノサイトとFLの過剰増殖を特徴としています。PI3K/AKT/MTORシグナル伝達カスケードは、細胞の成長と生存において重要な役割を果たします。したがって、私たちの目的は、IL-22におけるPI3K/AKT/MTORシグナル伝達カスケードの調節的役割を、ケラチノサイトとFLSの増殖を誘発することでした。 方法：正常なヒトの表皮ケラチノサイト（NHEK）とFLは、それぞれ健康なボランティアの皮膚の皮膚から、乾癬性関節炎（PSA）とRA患者の滑膜組織から分離されました。IL-22誘導NHEKおよびFLSの増殖は、MTTアッセイによって測定されました。Akt/mTORのリン酸化は、ウエスタンブロットアッセイによって決定され、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）によってさらに確認されました。 結果：IL-22は、デュアルキナーゼ（PI3K/mTOR）阻害剤、NVP-BEZ235および特定のMTOR阻害剤、ラパマイシンによって効果的に阻害されるNHEKおよびFLSの有意な増殖を誘導することが観察されました。NHEKおよびFLSでは、IL-22はAKTおよびMTORのリン酸化を有意に誘導し、これはラパマイシンとNVP-BEZ235によって効果的にブロックされました。さらに、NHEKでRT-PCRを行い、IL-22がAKT1およびMTOR遺伝子を有意に上方制御することを発見しました。 結論：これらの結果は、IL-22誘発性NHEKおよびFLSの増殖がPI3K/AKT/MTORシグナル伝達経路に依存していることを示しています。この新しい観察結果は、乾癬や関節リウマチなどの自己免疫疾患におけるPI3K/AKT/MTORシグナル伝達経路を標的とする新しい治療法を開発する範囲を提供します。
OBJECTIVE: Interleukin 22 (IL-22), a relatively new cytokine has been found to induce significant proliferation of human keratinocytes and fibroblast like synoviocytes (FLS) and thus plays an important role in the pathogenesis of autoimmune diseases like psoriasis and rheumatoid arthritis (RA) which are characterized by hyperproliferation of keratinocytes and FLS respectively. PI3K/Akt/mTOR signaling cascade plays crucial role in cell growth and survival. Therefore our objective was to see the regulatory role of PI3K/Akt/mTOR signaling cascade in IL-22 induced proliferation of keratinocytes and FLS. METHODS: Normal human epidermal keratinocytes (NHEK) and FLS were isolated from skin of healthy volunteer's undergone plastic surgery and synovial tissue of psoriatic arthritis (PsA) and RA patients respectively. IL-22 induced proliferation of NHEK and FLS was measured by MTT assay. Phosphorylation of Akt/mTOR was determined by western blot assay and further confirmed by real time polymerase chain reaction (RT-PCR). RESULTS: We observed that IL-22 induced significant proliferation of NHEK and FLS which was effectively inhibited by dual kinase (PI3K/mTOR) inhibitor, NVP-BEZ235 and specific mTOR inhibitor, Rapamycin. In NHEK and FLS, IL-22 significantly induced phosphorylation of Akt and mTOR which was effectively blocked by Rapamycin and NVP-BEZ235. Further we did RT-PCR in NHEK and found that IL-22 significantly upregulated AKT1 and MTOR gene. CONCLUSION: These results show that IL-22 induced proliferation of NHEK and FLS is dependent on PI3K/Akt/mTOR signaling pathway. This novel observation provides the scope to develop new therapeutics targeting PI3K/Akt/mTOR signaling pathway in autoimmune diseases like psoriasis and rheumatoid arthritis.
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