T細胞シグナル伝達調節またはエフェクター機能を強化するためのターゲット

感染に反応するために、安静時またはナイーブT細胞は、活性化、クローン膨張、およびエフェクターT細胞の特殊な官能的なサブセットへの分化を受ける必要があります。ただし、過剰または自己破壊的な免疫応答を防ぐために、調節T細胞（T（REG））は、エフェクターT細胞を含むエフェクター細胞の活性化と機能を抑制するのに役立ちます。転写因子フォークヘッドボックスP3（FOXP3）は、T（REG）の発達と機能に関与する遺伝子の発現を調節します。FOXP3は、他の転写因子と、ヒストン脱アセチラーゼ（HDAC）やヒストンアセチルトランスフェラーゼなどのエピジェネティックな要素と相互作用します。T（Reg）抑制機能は、HDAC阻害剤への暴露により増加させることができます。ただし、さまざまなHDACファミリーメンバーがT（Reg）関数とそれぞれの作用メカニズムに対する個々の貢献は不明のままです。この研究では、HDAC6、HDAC9、およびSIRTUIN-1がFOXP3の発現と機能に明確な効果をもたらし、HDACを個別にまたは組み合わせて選択的に標的とする可能性があることを示唆していることが示されました。別の研究は、T細胞活性化のよく知られている阻害剤である死1（PD-1）が、ユビキチンリガーゼSCF（SKP2）の基質認識成分（SKP2）をコードする遺伝子の転写を阻害することにより、エフェクターT細胞の細胞周期の進行を停止したことを示しました。一緒に、これらの発見は、移植および自己免疫疾患におけるT（REG）抑制機能を増加させるか、PD-1機能をブロックするために、将来の治療の設計に役立つ可能性のあるT（REG）またはエフェクターT細胞機能を強化するための新しいシグナル伝達ターゲットを明らかにし、したがって抗ウイルスまたは抗腫瘍免疫応答の大きさを増加させます。

To respond to infection, resting or naïve T cells must undergo activation, clonal expansion, and differentiation into specialized functional subsets of effector T cells. However, to prevent excessive or self-destructive immune responses, regulatory T cells (T(regs)) are instrumental in suppressing the activation and function of effector cells, including effector T cells. The transcription factor Forkhead box P3 (Foxp3) regulates the expression of genes involved in the development and function of T(regs). Foxp3 interacts with other transcription factors and with epigenetic elements such as histone deacetylases (HDACs) and histone acetyltransferases. T(reg) suppressive function can be increased by exposure to HDAC inhibitors. The individual contributions of different HDAC family members to T(reg) function and their respective mechanisms of action, however, remain unclear. A study showed that HDAC6, HDAC9, and Sirtuin-1 had distinct effects on Foxp3 expression and function, suggesting that selectively targeting HDACs individually or in combination may enhance T(reg) stability and suppressive function. Another study showed that the receptor programmed death 1 (PD-1), a well-known inhibitor of T cell activation, halted cell cycle progression in effector T cells by inhibiting the transcription of the gene encoding the substrate-recognition component (Skp2) of the ubiquitin ligase SCF(Skp2). Together, these findings reveal new signaling targets for enhancing T(reg) or effector T cell function that may be helpful in designing future therapies, either to increase T(reg) suppressive function in transplantation and autoimmune diseases or to block PD-1 function, thus increasing the magnitude of antiviral or antitumor immune responses of effector T cells.