BAT3は、TIM-3を介した細胞死と疲労を抑制することにより、T細胞応答と自己免疫を促進します

T細胞免疫グロブリンとムチンドメインを含む3（TIM-3）は、HIV-1およびC型肝炎ウイルスの感染中に疲労型T細胞で発現する阻害受容体です。対照的に、TIM-3の発現と機能は、複数のヒト自己免疫疾患に欠陥があります。ただし、TIM-3機能を調節する分子メカニズムはよく理解されていません。ここでは、ヒト白血球抗原B（HLA-B）関連転写産物3（BAT3）がTIM-3の機能に結合し、抑制することを示します。BAT3は、ガレクチン-9を介した細胞死からTヘルパータイプ1（TH1）細胞を保護し、増殖と炎症誘発性サイトカイン産生の両方を促進します。BAT3欠損T細胞は、ミエリン抗ゲン特異的CD4+ T細胞におけるTIM-3、LAG3、PRDM1、PBX3、BAT3ノックダウンなどの疲労関連分子の発現が上昇し、実験的自己免疫性脳腫炎の発生を著しく阻害しながら、拡大を促進します。機能不全のTIM-3HI、インターフェロン-γ（IFN-γ）Locd4+細胞集団。さらに、Mouse腫瘍およびHIV-1感染者からの疲れたTIM-3+ T細胞では、BAT3の発現が減少します。これらのデータは、BAT3がTIM-3依存性の疲労と細胞死の阻害剤として作用することを示しています。したがって、BAT3は、自己免疫障害、慢性感染症、癌における生存可能な治療標的を表している可能性があります。

T cell immunoglobulin and mucin domain–containing 3 (Tim-3) is an inhibitory receptor that is expressed on exhausted T cells during infection with HIV-1 and hepatitis C virus. By contrast, Tim-3 expression and function are defective in multiple human autoimmune diseases. However, the molecular mechanisms modulating Tim-3 function are not well understood. Here we show that human leukocyte antigen B (HLA-B)-associated transcript 3 (Bat3) binds to, and represses the function of, Tim-3. Bat3 protects T helper type 1 (TH1) cells from galectin-9–mediated cell death and promotes both proliferation and proinflammatory cytokine production. Bat3-deficient T cells have elevated expression of exhaustion-associated molecules such as Tim-3, Lag3, Prdm1 and Pbx3, and Bat3 knockdown in myelin-antigen–specific CD4+ T cells markedly inhibits the development of experimental autoimmune encephalomyelitis while promoting the expansion of a dysfunctional Tim-3hi, interferon-γ (IFN-γ)loCD4+ cell population. Furthermore, expression of Bat3 is reduced in exhausted Tim-3+ T cells from mouse tumors and HIV-1–infected individuals. These data indicate that Bat3 acts as an inhibitor of Tim-3–dependent exhaustion and cell death. Bat3 may thus represent a viable therapeutic target in autoimmune disorders, chronic infections and cancers.