JNK1シグナル伝達経路の増加は、ヒト結腸癌におけるABCG2を介した多剤耐性の原因です

多剤耐性は、結腸癌の効果的な化学療法に対する大きな障害のままです。ABCG2は、ATP結合カセットトランスポーター遺伝子（ABCトランスポーター）のGサブファミリーの半輸送業者として、多剤耐性に重要な役割を果たすことが知られています。しかし、結腸癌の薬剤耐性におけるABCG2発現を制御する分子メカニズムは不明であり、ほとんど報告されていません。本研究では、結腸癌におけるABCG2誘発性多剤耐性におけるC-Jun NH2末端キナーゼ（JNK）シグナル経路の潜在的な役割を体系的に調査します。ヒト結腸癌細胞株SW1116からのヒドロキシカンプトテシン（HCPT）耐性細胞株SW1116/HCPTでは、ABCG2は、よく研究されたABCB1またはABCC1以外の多剤耐性の主要な要因です。我々の発見は、経路阻害剤SP600125によるJNK経路をブロックすると、薬物耐性細胞SW116/HCPTにおけるABCG2の発現レベルと輸送機能が低下することを示しています。特に、JNK1およびJNK2に向けられた小さな干渉RNAの実験は、JNK1遺伝子の沈黙のみが、転写因子C-Junの脱リン酸化とABCG2タンパク質の発現に等しい効果があることを示していますが、対応する現象は沈黙後の沈黙後には観察されていないことがわかります。JNK2遺伝子の。一方、SP600125は、PARPの切断を促進し、抗アポトーシスタンパク質の生存とBcl-2を抑制することにより、SW116/HCPT細胞のアポトーシスを誘導し、SW1116/HCPTの感度をHCPTに増加させます。まとめると、我々の研究は、JNK1/C-Junシグナル伝達経路が結腸癌細胞のABCG2を介した多剤耐性に関与していることを実証しました。間違いなく、JNK1/C-Jun経路の阻害は、HCPT耐性結腸癌細胞のABCG2を介した薬剤耐性を逆転させるのに役立ちます。

Multidrug resistance remains a major obstacle to effective chemotherapy of colon cancer. ABCG2, as a half-transporter of the G subfamily of ATP-binding cassette transporter genes (ABC transporters), is known to play a crucial role in multidrug resistance. However, the molecular mechanism of controlling ABCG2 expression in drug resistance of colon cancer is unclear and scarcely reported. In the present study, we systematically investigate the potential role of the c-Jun NH2-terminal kinase (JNK) signal pathway in ABCG2-induced multidrug resistance in colon cancer. In the hydroxycamptothecin (HCPT) resistant cell line SW1116/HCPT from human colon cancer cell line SW1116, ABCG2 is the major factor for multidrug resistance, other than well-studied ABCB1 or ABCC1. Our findings indicate that blocking the JNK pathway by pathway inhibitor SP600125 reduces the expression level and transport function of ABCG2 in drug-resistant cells SW116/HCPT. Notably, the experiments of small interfering RNA directed against JNK1 and JNK2 show that only silence of JNK1 gene has the equal effect as SP600125 on dephosphorylation of transcription factor c-Jun and the expression of ABCG2 protein, while the corresponding phenomena were not observed after silence of JNK2 gene. Meanwhile, SP600125 induces the apoptosis of SW116/HCPT cells by promoting the cleavage of PARP and suppressing the anti-apoptotic protein survivin and bcl-2, and increases the sensitivity of SW1116/HCPT to HCPT. Taken together, our work demonstrated that JNK1/c-jun signaling pathway was involved in ABCG2-mediated multidrug resistance in colon cancer cells. Definitely, inhibition of the JNK1/c-jun pathway is useful for reversing ABCG2-mediated drug resistance in HCPT-resistant colon cancer cells.