酸化ストレスにさらされたヒト脂肪組織由来の多層前駆細胞は、p38 MAPKシグナル伝達を介してPC12細胞の神経突起の伸長を誘発します

背景：脂肪組織には、損傷した組織の修復をサポートするためにさまざまなサイトカインと成長因子を分泌する多能性間葉系幹細胞の集団が含まれています。この研究では、ラットの甲状腺細胞腫細胞株（PC12）の細胞における神経突起伸長におけるヒト脂肪皮質の多層前駆細胞（HADMPC）に対する酸化ストレスの役割を調べました。 結果：ブトヒオニンスルホキシミン（BSO）での治療によって引き起こされるHadmPCSのグルタチオン枯渇は、骨形成タンパク質2（BMP2）およびフィブロブブラスト成長因子2（FGF2）からの転写および分泌物からの分泌および分泌物からの骨形成タンパク質2（BMP2）およびフィブロ芽細胞成長因子2（FGF2）の転写を介してPC12細胞における神経突起の伸長の促進をもたらすことがわかりました。細胞内抗酸化グルタチオンの前駆体であるN-アセチルシステインの添加は、BSOを介したBMP2およびFGF2のアップレギュレーションを抑制しました。さらに、BSO治療はHadmPCSでp38 MAPKのリン酸化を引き起こしました。p38 MAPKの阻害はBMP2およびFGF2発現を抑制するのに十分であったが、この発現は、p38 MAPKからの上流分子であるMKK6の構成的に活性な形の過剰発現によって有意に上方制御された。 結論：我々の結果は、反応性酸素種の蓄積が続くグルタチオンの枯渇がp38 MAPKの活性化とその後のHadmPCSにおけるBMP2およびFGF2の発現を刺激することを明確に示唆しています。したがって、移植されたHadmPCが酸化ストレスにさらされる脳卒中やパーキンソン病などの神経変性病変へのHadMPCの移植は、単純な安全な治療の基礎となる可能性があります。

BACKGROUND: Adipose tissues contain populations of pluripotent mesenchymal stem cells that also secrete various cytokines and growth factors to support repair of damaged tissues. In this study, we examined the role of oxidative stress on human adipose-derived multilineage progenitor cells (hADMPCs) in neurite outgrowth in cells of the rat pheochromocytoma cell line (PC12). RESULTS: We found that glutathione depletion in hADMPCs, caused by treatment with buthionine sulfoximine (BSO), resulted in the promotion of neurite outgrowth in PC12 cells through upregulation of bone morphogenetic protein 2 (BMP2) and fibroblast growth factor 2 (FGF2) transcription in, and secretion from, hADMPCs. Addition of N-acetylcysteine, a precursor of the intracellular antioxidant glutathione, suppressed the BSO-mediated upregulation of BMP2 and FGF2. Moreover, BSO treatment caused phosphorylation of p38 MAPK in hADMPCs. Inhibition of p38 MAPK was sufficient to suppress BMP2 and FGF2 expression, while this expression was significantly upregulated by overexpression of a constitutively active form of MKK6, which is an upstream molecule from p38 MAPK. CONCLUSIONS: Our results clearly suggest that glutathione depletion, followed by accumulation of reactive oxygen species, stimulates the activation of p38 MAPK and subsequent expression of BMP2 and FGF2 in hADMPCs. Thus, transplantation of hADMPCs into neurodegenerative lesions such as stroke and Parkinson's disease, in which the transplanted hADMPCs are exposed to oxidative stress, can be the basis for simple and safe therapies.