VWD患者のコホートにおけるさまざまなフォンウィルブランド病（VWD）タイプに関連するフォンウィルブランド因子遺伝子の突然変異分布

Von Willebrand Disease（VWD）は、Von Willebrand因子（VWF）の定量的または定性的欠陥によって引き起こされる最も一般的な遺伝性出血障害です。VWDは、タイプ1（部分定量的欠陥）、タイプ2（定性的欠陥）、タイプ3（VWFの完全な欠陥）の3つのタイプに分類されます。この研究では、さまざまなタイプのVWDで変異の分布を分析することを目的として、VWD患者の遺伝子型と表現型特性を調査しました。VWDの診断と診断された78の家族に属する14人の患者が研究されました。VWFの直接シーケンスにより、突然変異解析が実行されました。マルチプレックスライゲーション依存プローブ増幅（MLPA）分析により、大きな削除が調査されました。新規候補のミスセンス突然変異と潜在的なスプライス部位の突然変異の影響は、シリコの評価によって予測されました。66人のインデックス患者（IPS）（84.6％）の突然変異を特定しました。変異検出率は、VWDタイプ1、2、3でそれぞれ68％、94％、94％でした。合計で、37のミスセンス変異（54.4％）、10の小さな欠失（14.7％）、2つの小さな挿入（2.9％）、7つのナンセンス変異（10.3％）、5つのスプライスサイト変異（7.4％）で構成される68の異なる推定変異が検出されました。）、6つの大きな削除（8.8％）と1つのサイレント変異（1.5％）。これらの突然変異の26個は新規でした。さらに、タイプ1およびタイプ2 VWDでは、特定された変異の大部分（74％対88.1％）はミスセンス置換であり、3型VWDの変異はほとんどヌル対立遺伝子（82％）を引き起こしました。VWDのジェノタイピングは、VWDの病因をさらに解明し、遺伝子型と表現型の関係を確立するための役立つツールです。

Von Willebrand disease (VWD) is the most common inherited bleeding disorder caused by quantitative or qualitative defects of the von Willebrand factor (VWF). VWD is classified into three types--type 1 (partial quantitative deficiencies), type 2 (qualitative defects) and type 3 (complete deficiency of VWF). In this study we explored genotype and phenotype characteristics of patients with VWD with the aim of dissecting the distribution of mutations in different types of VWD. One hundred fourteen patients belonging to 78 families diagnosed to have VWD were studied. Mutation analysis was performed by direct sequencing of the VWF . Large deletions were investigated by multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) analysis. The impact of novel candidate missense mutations and potential splice site mutations was predicted by in silico assessments. We identified mutations in 66 index patients (IPs) (84.6%). Mutation detection rate was 68%, 94% and 94% for VWD type 1, 2 and 3, respectively. In total, 68 different putative mutations were detected comprising 37 missense mutations (54.4%), 10 small deletions (14.7%), two small insertions (2.9%), seven nonsense mutations (10.3%), five splice-site mutations (7.4%), six large deletions (8.8%) and one silent mutation (1.5%). Twenty-six of these mutations were novel. Furthermore, in type 1 and type 2 VWD, the majority of identified mutations (74% vs. 88.1%) were missense substitutions while mutations in type 3 VWD mostly caused null alleles (82%). Genotyping in VWD is a helpful tool to further elucidate the pathogenesis of VWD and to establish the relationship between genotype and phenotype.