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背景：DoluteGravir（DTG、S/GSK1349572）は、ナノモルの効力が低いインテグラゼ阻害剤です。ドルテグラビルとラルテグラビルに対する感受性は、ラルテグラビル耐性臨床分離株に対して決定されました。 方法：ラルテグラビルベースのレジメンで不完全なウイルス抑制を示した18人の成人から得られた39の臨床分離サンプルを使用して、統合阻害剤に対する遺伝子型および表現型感受性を調べました。 結果：評価された39のサンプルのうち、30がラルテグラビルに対する遺伝子型および表現型耐性を有していました。ラルテグラビル抵抗性を欠くすべてのサンプルは、ドルートgravirに対する完全な感受性を保持していました。ラルテグラビル耐性の遺伝子型の証拠を持つ30のサンプルのうち、ラルテグラビルに対する表現型耐性の中央値レベルは高かった（阻害濃度の倍率50％、> 81;範囲、3.7〜87）。野生型バリアントのそれに近いものでした（中央値の折り畳み変化、1.5;範囲、0.9-19.0）。ラルテグラビルの長期障害中に収集された5人の被験者からの縦断的サンプルは、ラルテグラビルに対する表現型感受性の時間依存的一般的な減少を明らかにしました。G140S + Q148H、G140S + Q148R、T97A + Y143R、およびN155H（したがってRaltegravirシグネチャレジスタンスコドンを含む）での変化を含む分離株の折り畳みの中央値変化は、それぞれ3.75、13.3、1.05、および1.37でした。 結論：Y143およびN155耐性変異を含むバリアントの野生型レベルに近いラルテグラビルベースの療法を失敗した被験者から得られた臨床分離株に対してin vitro活性を維持しました。Q148と追加のインテグレーゼ変異を伴う分離株は、ドルチグラビルに対するより広範な範囲でより低い感受性を有していました。
背景：DoluteGravir（DTG、S/GSK1349572）は、ナノモルの効力が低いインテグラゼ阻害剤です。ドルテグラビルとラルテグラビルに対する感受性は、ラルテグラビル耐性臨床分離株に対して決定されました。 方法：ラルテグラビルベースのレジメンで不完全なウイルス抑制を示した18人の成人から得られた39の臨床分離サンプルを使用して、統合阻害剤に対する遺伝子型および表現型感受性を調べました。 結果：評価された39のサンプルのうち、30がラルテグラビルに対する遺伝子型および表現型耐性を有していました。ラルテグラビル抵抗性を欠くすべてのサンプルは、ドルートgravirに対する完全な感受性を保持していました。ラルテグラビル耐性の遺伝子型の証拠を持つ30のサンプルのうち、ラルテグラビルに対する表現型耐性の中央値レベルは高かった（阻害濃度の倍率50％、> 81;範囲、3.7〜87）。野生型バリアントのそれに近いものでした（中央値の折り畳み変化、1.5;範囲、0.9-19.0）。ラルテグラビルの長期障害中に収集された5人の被験者からの縦断的サンプルは、ラルテグラビルに対する表現型感受性の時間依存的一般的な減少を明らかにしました。G140S + Q148H、G140S + Q148R、T97A + Y143R、およびN155H（したがってRaltegravirシグネチャレジスタンスコドンを含む）での変化を含む分離株の折り畳みの中央値変化は、それぞれ3.75、13.3、1.05、および1.37でした。 結論：Y143およびN155耐性変異を含むバリアントの野生型レベルに近いラルテグラビルベースの療法を失敗した被験者から得られた臨床分離株に対してin vitro活性を維持しました。Q148と追加のインテグレーゼ変異を伴う分離株は、ドルチグラビルに対するより広範な範囲でより低い感受性を有していました。
BACKGROUND: Dolutegravir (DTG, S/GSK1349572) is an integrase inhibitor with low nanomolar potency. Susceptibility to dolutegravir and raltegravir was determined for raltegravir-resistant clinical isolates. METHODS: Genotypic and phenotypic susceptibility to integrase inhibitors was examined using 39 clinical isolate samples obtained from 18 adults who had exhibited incomplete viral suppression on a raltegravir-based regimen. RESULTS: Of 39 samples evaluated, 30 had genotypic and phenotypic resistance to raltegravir. All samples lacking raltegravir resistance retained complete susceptibility to dolutegravir. Of the 30 samples with genotypic evidence of raltegravir resistance, the median level of phenotypic resistance to raltegravir was high (median fold change in inhibitory concentration at 50%, >81; range, 3.7 to >87), while the level of resistance to dolutegravir was close to that of wild-type variants (median fold change, 1.5; range, 0.9-19.0). Longitudinal samples from 5 subjects collected during long-term failure of raltegravir revealed time-dependent general decreases in phenotypic susceptibility to raltegravir, with minimal changes in phenotypic susceptibility to dolutegravir. The median fold change to dolutegravir for isolates containing changes at G140S + Q148H, G140S + Q148R, T97A + Y143R, and N155H (thus including raltegravir signature resistance codons) were 3.75, 13.3, 1.05, and 1.37, respectively. CONCLUSIONS: Dolutegravir retained in vitro activity against clinical isolates obtained from subjects who failed raltegravir-based therapy at near wild-type levels for variants containing the Y143 and N155 resistance mutations. Isolates with Q148 plus additional integrase mutations possessed a broader range of and more reduced susceptibility to dolutegravir.
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