アリール炭化水素受容体（AHR）活性医薬品は、MDA-MB-468およびBT474乳癌細胞の選択的AHRモジュレーターです

Leflunomide、Flutamide、Nimodipine、Mexiletine、Sulindac、Tranilast、4-ヒドロキシタモキシフェン、およびオメプラゾールは、以前はさまざまな細胞株および動物モデルのアリール炭化水素受容体（AHR）アゴニストとして特徴付けられていた医薬品です。この研究では、8つのAHR活性医薬品を非常に攻撃的なアリール炭化水素（AH）応答性BT474およびMDA-MB-468乳癌細胞株で調査し、AHRタンパク質、CYP1A1（タンパク質およびmRNA）、CYP1B1（mRNA）、および細胞の移動が決定されました。2,3,7,8-テトラクロロジベンツォ-P-ジオキシン（TCDD）を陽性対照として使用しました。医薬品のAHRアゴニスト活動は、構造、応答、細胞の文脈に依存していました。ほとんどの化合物は、BT474細胞で1つまたは複数のAHR媒介応答を誘導しましたが、AH応答性のMDA-MB-468細胞では、AHR活性医薬品の効果は非常に多様でした。4-ヒドロキシタモキシフェン、メキシレチン、およびトラニラストは、MDA-MB-468細胞にCYP1A1を誘導しませんでした。さらに、TCDDと組み合わせて、メキシレチンは強力なAHR拮抗薬であり、トラニラストは部分拮抗薬であり、4-ヒドロキシタモキシフェンもAHR拮抗薬活性を示しました。オメプラゾールと、それほどではないが、スリンダックとレフルノミドは、それぞれ両方の乳癌細胞株に満ちた部分的なAHRアゴニストでした。これらのデータは、AHR活性医薬品が選択的AHRモジュレーターであることを示しており、AHRを標的とするためのこれらの薬物の応用は、最も関連性の高い細胞コンテキストを使用した研究で確認する必要があります。

Leflunomide, flutamide, nimodipine, mexiletine, sulindac, tranilast, 4-hydroxytamoxifen, and omeprazole are pharmaceuticals previously characterized as aryl hydrocarbon receptor (AHR) agonists in various cell lines and animal models. In this study, the eight AHR-active pharmaceuticals were investigated in highly aggressive aryl hydrocarbon (Ah)-responsive BT474 and MDA-MB-468 breast cancer cell lines, and their effects on AHR protein, CYP1A1 (protein and mRNA), CYP1B1 (mRNA), and cell migration were determined. 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) was used as a positive control. The AHR agonist activities of the pharmaceuticals depended on structure, response, and cell context. Most compounds induced one or more AHR-mediated responses in BT474 cells, whereas in Ah-responsive MDA-MB-468 cells effects of the AHR-active pharmaceuticals were highly variable. 4-Hydroxytamoxifen, mexiletine, and tranilast did not induce CYP1A1 in MDA-MB-468 cells; moreover, in combination with TCDD, mexiletine was a potent AHR antagonist, tranilast was a partial antagonist, and 4-hydroxytamoxifen also exhibited some AHR antagonist activity. Omeprazole and, to a lesser extent, sulindac and leflunomide were full and partial AHR agonists, respectively, in both breast cancer cell lines. These data indicate that the AHR-active pharmaceuticals are selective AHR modulators, and applications of these drugs for targeting the AHR must be confirmed by studies using the most relevant cell context.