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いくつかの薬物および天然化合物は、非常に神経毒性があり、てんかん痙攣または発作を引き起こし、頭痛、動揺、および他の神経症状を引き起こすことが知られています。テオフィリンやギンゴトキシンを含むこれらの化合物のいくつかの神経毒性効果は、ヒトピリドキサールキナーゼ（HPLキナーゼ）に対する阻害活性に追跡されており、ビタミンb₆、ピリドキサール5'-リン酸（PLP）の活性補因子型の不足を引き起こします。。ピリドキサル（PL）、ビタミンB₆の不活性形態は、PLキナーゼによってPLPに変換されます。PLPは、原発性および二次代謝に不可欠な160を超える酵素活性のために補因子として必要なB₆ビタマーです。Ginkgotoxinやテオフィリンを含むいくつかの潜在的な阻害剤を含むHPLキナーゼに関する構造および運動学的研究を実施しました。構造研究では、基質部位にジンクゴトキシンとテオフィリンが結合し、天然基質PLと同様のタンパク質相互作用に関与しています。興味深いことに、ジンクゴトキシンのリン酸化産物も活性部位に結合されていることが観察されます。この研究は、HPLキナーゼ阻害の分子基盤に関する洞察を提供し、潜在的なHPLキナーゼ阻害剤として神経毒性薬を迅速にスクリーニングまたは特定するための作業仮説を提供する可能性があります。このような副作用は、適切な形態のビタミンB₆を投与することによって防止されるか、HPLキナーゼ阻害効果を低減するためにこれらの薬物を変更する方法の手がかりを提供する場合があります。
いくつかの薬物および天然化合物は、非常に神経毒性があり、てんかん痙攣または発作を引き起こし、頭痛、動揺、および他の神経症状を引き起こすことが知られています。テオフィリンやギンゴトキシンを含むこれらの化合物のいくつかの神経毒性効果は、ヒトピリドキサールキナーゼ（HPLキナーゼ）に対する阻害活性に追跡されており、ビタミンb₆、ピリドキサール5'-リン酸（PLP）の活性補因子型の不足を引き起こします。。ピリドキサル（PL）、ビタミンB₆の不活性形態は、PLキナーゼによってPLPに変換されます。PLPは、原発性および二次代謝に不可欠な160を超える酵素活性のために補因子として必要なB₆ビタマーです。Ginkgotoxinやテオフィリンを含むいくつかの潜在的な阻害剤を含むHPLキナーゼに関する構造および運動学的研究を実施しました。構造研究では、基質部位にジンクゴトキシンとテオフィリンが結合し、天然基質PLと同様のタンパク質相互作用に関与しています。興味深いことに、ジンクゴトキシンのリン酸化産物も活性部位に結合されていることが観察されます。この研究は、HPLキナーゼ阻害の分子基盤に関する洞察を提供し、潜在的なHPLキナーゼ阻害剤として神経毒性薬を迅速にスクリーニングまたは特定するための作業仮説を提供する可能性があります。このような副作用は、適切な形態のビタミンB₆を投与することによって防止されるか、HPLキナーゼ阻害効果を低減するためにこれらの薬物を変更する方法の手がかりを提供する場合があります。
Several drugs and natural compounds are known to be highly neurotoxic, triggering epileptic convulsions or seizures, and causing headaches, agitations, as well as other neuronal symptoms. The neurotoxic effects of some of these compounds, including theophylline and ginkgotoxin, have been traced to their inhibitory activity against human pyridoxal kinase (hPL kinase), resulting in deficiency of the active cofactor form of vitamin B₆, pyridoxal 5'-phosphate (PLP). Pyridoxal (PL), an inactive form of vitamin B₆ is converted to PLP by PL kinase. PLP is the B₆ vitamer required as a cofactor for over 160 enzymatic activities essential in primary and secondary metabolism. We have performed structural and kinetic studies on hPL kinase with several potential inhibitors, including ginkgotoxin and theophylline. The structural studies show ginkgotoxin and theophylline bound at the substrate site, and are involved in similar protein interactions as the natural substrate, PL. Interestingly, the phosphorylated product of ginkgotoxin is also observed bound at the active site. This work provides insights into the molecular basis of hPL kinase inhibition and may provide a working hypothesis to quickly screen or identify neurotoxic drugs as potential hPL kinase inhibitors. Such adverse effects may be prevented by administration of an appropriate form of vitamin B₆, or provide clues of how to modify these drugs to help reduce their hPL kinase inhibitory effects.
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