進行した固形腫瘍患者におけるエリシデプシン（PM02734）の第I相および薬物動態研究

目的：エリシデプシンの最大耐量（MTD）、用量制限毒性（DLT）、および推奨フェーズII用量（RD）を決定する。 方法：3週間ごとに、難治性の進行性固形腫瘍を有する適格な患者は、24時間の静脈内注入としてエリシデプシンを投与されました。薬物動態プロファイルは、サイクル1および2の間に分析されました。 結果：42人の患者は、0.5〜6.8 mg/m（2）の用量でエリシデプシンを投与されました。MTDは6.8 mg/m（2）で、RDは5.5 mg/m（2）でした。RDでのコホート拡張は、5.5 mg/m（2）に相当すると見なされる10 mgの固定用量（FD）で行われました。DLT（リバーシブルグレード3トランスアミナーゼの増加）は、6.8 mg/m（2）（n = 2患者）、5.5 mg/m（2）（n = 1）、および10 mg FD（n = 1）で発生しました。食道腺癌の1人の患者は38か月を超える完全な反応を達成し、12人の患者が疾患の安定化を患っていました（8か月以上）。これらの12人の患者の進行時間の中央値は4.8ヶ月でした。血漿エリシデプシン濃度は用量とともに増加しました。サイクル間に薬物蓄積は見つかりませんでした。体表面積（BSA）と血漿クリアランスの間に相関は観察されませんでした。したがって、エリシデプシンは、RDの拡大コホートおよび進行中の臨床試験で平坦な用量（Mg）として投与されました。 結論：エリシデプシンは、予測可能な可逆的なトランスアミナーゼの増加により忍容性が高くなります。抗腫瘍活性の予備的な証拠を奨励することが観察されました。

PURPOSE: To determine the maximum-tolerated dose (MTD), dose-limiting toxicity (DLT), and recommended phase II dose (RD) of elisidepsin. METHODS: Eligible patients with refractory, advanced solid tumors received elisidepsin as 24-h intravenous infusion every 3 weeks. Pharmacokinetic profiles were analyzed during cycles 1 and 2. RESULTS: Forty-two patients received elisidepsin at doses from 0.5 to 6.8 mg/m(2). The MTD was 6.8 mg/m(2), and the RD was 5.5 mg/m(2). Cohort expansion at the RD was done at a fixed dose (FD) of 10 mg, considered equivalent to 5.5 mg/m(2). DLTs (reversible grade 3 transaminase increases) occurred at 6.8 mg/m(2) (n = 2 patients), 5.5 mg/m(2) (n = 1), and 10 mg FD (n = 1). One patient with esophageal adenocarcinoma achieved complete response for >38 months, and 12 patients had disease stabilization (8 for ≥3 months). Median time-to-progression for these 12 patients was 4.8 months. Plasma elisidepsin concentrations increased with dose. No drug accumulation between cycles was found. No correlation was observed between body surface area (BSA) and plasma clearance; therefore, elisidepsin was given as flat dose (in mg) in the expansion cohort at the RD and in ongoing clinical trials. CONCLUSIONS: Elisidepsin is well tolerated with predictable reversible transaminase increases. Encouraging preliminary evidence of antitumor activity was observed.