RORγTの小分子阻害剤：Th17細胞およびその他の用途の標的

核ホルモン受容体（NHRS）は、DNAおよびリガンド結合ドメイン（DBDおよびLBD）を備えたモジュラータンパク質構造で構成される転写因子のファミリーを形成します。DBDは遺伝子ターゲット部位の特異性を付与しますが、LBDはNHR関数の制御スイッチとして機能します。多くのNHRでは、内因性および合成小分子リガンドの両方がLBD内の小さなポケットに結合し、転写活性を調節する立体構造の変化をもたらします。NHRSのこの特性は、炎症性疾患や癌から内分泌および代謝疾患に至るまで、さまざまな疾患の治療的ターゲティングのために製薬業界によって搾取されています。Th17細胞は、IL-17Aを含むいくつかの炎症誘発性サイトカインを発現するCD4（+）Tヘルパーエフェクター細胞であり、これらの細胞の作用は複数のヒト自己免疫疾患に関連しています。私たちの研究室は以前、ヒトとマウスの両方でTH17細胞の発生の重要な転写因子として、RORγ（レチノイン酸受容体関連孤児核受容体ガンマ）の免疫細胞特異的アイソフォームであるNHRRORγTを特定しました。RORγTの内因性リガンドはまだ報告されていませんが、RORγT活性とTh17細胞の発達は、RORγTLBDに結合し、その内因性リガンドを置換する非常に特異的な小分子で調節できると考えられています。複数のグループからの最近の研究では、このような阻害剤の活性が報告されています。このミニレビューでは、RORγT阻害剤がどのように特定され、それらがRORγTとその生物学についての私たちの理解にどのように貢献したかを説明します。

Nuclear hormone receptors (NHRs) form a family of transcription factors that are composed of modular protein structures with DNA- and ligand-binding domains (DBDs and LBDs). The DBDs confer gene target site specificity, whereas LBDs serve as control switches for NHR function. For many NHRs, both endogenous and synthetic small molecule ligands bind to small pockets within the LBDs, resulting in conformational changes that regulate transcriptional activity. This property of NHRs has been exploited by the pharmaceutical industry for therapeutic targeting of a wide variety of diseases, ranging from inflammatory diseases and cancer to endocrine and metabolic diseases. Th17 cells are CD4(+) T helper effector cells that express several pro-inflammatory cytokines, including IL-17A, and the actions of these cells have been linked to multiple human autoimmune diseases. Our laboratory previously identified the NHR RORγt, an immune cell-specific isoform of RORγ (retinoic acid receptor-related orphan nuclear receptor gamma), as a key transcription factor for the development of Th17 cells both in human and mouse. Although endogenous ligands for RORγt have not yet been reported, it is thought that RORγt activity and Th17-cell development can be modulated with highly specific small molecules that bind to the RORγt LBD and displace its endogenous ligands. Recent studies from multiple groups have reported the activities of such inhibitors. In this mini review, we describe how RORγt inhibitors were identified and how they may contribute to our understanding about RORγt and its biology.