ベンズアルデヒドの化学反応性と皮膚感作の可能性：シッフベースの形成はすべてを説明できますか？

皮膚増感剤は、皮膚タンパク質を化学的に修飾し、それらを免疫原性にします。感作化化学物質は、反応の疑いのあるメカニズムに従って適用性ドメインに分けられています。広く受け入れられているシッフベースの適用性ドメインは、アルデヒドとケトンをカバーし、この化学グループの詳細な構造活性モデリングが提示されました。シッフベースの形成はこれらの化学物質の明らかな反応経路ですが、インシリコの作業には限られた実験作業が続きました。加水分解的に不安定なシッフ塩基が十分に安定したエピトープを形成して、過剰な水が存在する生物の免疫応答を引き起こすことができるかどうかは不明のままです。ここでは、非常に異なる皮膚感作の可能性のベンズアルデヒドに関する実験的研究を実施しました。ブチルアミンに向けたシッフ塩基の形成は、アセトニトリルで評価され、詳細なSAR研究が提示されています。サリチルアルデヒドやオークモスアレルゲンアトラノールやクロラトラノールなどのオヒドロキシベンツアルデヒドは、シッフ塩基を形成する傾向が高い。P-アルキルおよびP-メトキシベンズアルデヒドの中間反応性を持つ非感受性バニリンなどのP-ヒドロキシベンズアルデヒドでは、反応性が大幅に低下します。この研究は、リジン含有ヘプタペプチドを使用したペプチド反応性アッセイのより多くの生理学的条件下で追跡されました。これらの条件下では、シッフ塩基層は、強力な感作アトラノールとクロラトラノール、およびサリチルアルデヒドにとってのみ観察可能でした。Nabh₃CNによるトラップ実験により、これらの条件の下でシッフ塩基形成が発生したことが示されました。驚くべきことに、いくつかの弱い増感剤のシッフ塩基は、明らかにさらに反応して安定したペプチド付加物を形成する可能性があります。これらは、リジン残基と対応する酸の間のアミドとして識別されました。付加物形成は、リジン残基の親ペプチドの酸化的脱アミノ化と平行して、ペプチドアルデヒドを形成しました。我々の結果は、安定したシッフ塩基形成によるオークモスアレルゲンの高感作の可能性を説明し、同時に、安定したペプチドアドバタ層形成とアルデヒドによるペプチド修飾の新規経路を示しています。したがって、結果は、シッフベースの適用可能性ドメインをよりよく理解することにつながる可能性があります。

Skin sensitizers chemically modify skin proteins rendering them immunogenic. Sensitizing chemicals have been divided into applicability domains according to their suspected reaction mechanism. The widely accepted Schiff base applicability domain covers aldehydes and ketones, and detailed structure-activity-modeling for this chemical group was presented. While Schiff base formation is the obvious reaction pathway for these chemicals, the in silico work was followed up by limited experimental work. It remains unclear whether hydrolytically labile Schiff bases can form sufficiently stable epitopes to trigger an immune response in the living organism with an excess of water being present. Here, we performed experimental studies on benzaldehydes of highly differing skin sensitization potential. Schiff base formation toward butylamine was evaluated in acetonitrile, and a detailed SAR study is presented. o-Hydroxybenzaldehydes such as salicylaldehyde and the oakmoss allergens atranol and chloratranol have a high propensity to form Schiff bases. The reactivity is highly reduced in p-hydroxy benzaldehydes such as the nonsensitizing vanillin with an intermediate reactivity for p-alkyl and p-methoxy-benzaldehydes. The work was followed up under more physiological conditions in the peptide reactivity assay with a lysine-containing heptapeptide. Under these conditions, Schiff base formation was only observable for the strong sensitizers atranol and chloratranol and for salicylaldehyde. Trapping experiments with NaBH₃CN showed that Schiff base formation occurred under these conditions also for some less sensitizing aldehydes, but the reaction is not favored in the absence of in situ reduction. Surprisingly, the Schiff bases of some weaker sensitizers apparently may react further to form stable peptide adducts. These were identified as the amides between the lysine residues and the corresponding acids. Adduct formation was paralleled by oxidative deamination of the parent peptide at the lysine residue to form the peptide aldehyde. Our results explain the high sensitization potential of the oakmoss allergens by stable Schiff base formation and at the same time indicate a novel pathway for stable peptide-adduct formation and peptide modifications by aldehydes. The results thus may lead to a better understanding of the Schiff base applicability domain.