非常に高いHDLコレステロールを持つ白人家族におけるLIPG、CETP、およびGALNT2変異の分離

現在まで、家族の高度に発生したHDLCレベルの根底にあると説明されている突然変異はほとんどありません。ここでは、HDLC以上の90パーセンタイルを伴う171の無関係なオランダの白人発端者のLIPG、CETP、およびGALNT2遺伝子のコード領域と隣接するシーケンスを配列決定し、家族の脂質表現型を伴う変異の分離を分析しました。これらの発端者では、変異はLIPG（12.9％）で最も頻繁に発生し、それに続いてGALNT2（2.3％）とCETP（0.6％）が続きました。これら3つの遺伝子の10の突然変異のうち6つは新規（60.0％）であり、変異は家族のHDLCの上昇と分離されました。興味深いことに、通常、HDLCの上昇をもたらすLIPG変異N396SおよびR476Wは、HDLCが低い6つの発端者（すなわち、10番パーセンタイル）で予想外に発見されました。ただし、これらの発端者のうち5つは、ABCA1、LCAT、またはLPLの突然変異も運びました。最後に、HDLCが低い136の無関係な発端者では、CETPおよびGALNT2変異は見つかりませんでした。まとめると、LIPG、CETP、およびGALNT2のまれなコーディングとスプライシング変異が高アルファリポタンパク血症の人に濃縮され、家族のHDLCの上昇と分離されていることを示します。さらに、LIPG変異は、ABCA1および場合によってはLCATおよびLPL変異を有する個体の低いHDLCを克服しません。これは、LIPGがこれらのタンパク質の下流のHDLCレベルに影響を与えることを示しています。

To date, few mutations are described to underlie highly-elevated HDLc levels in families. Here we sequenced the coding regions and adjacent sequence of the LIPG, CETP, and GALNT2 genes in 171 unrelated Dutch Caucasian probands with HDLc≥90th percentile and analyzed segregation of mutations with lipid phenotypes in family members. In these probands, mutations were most frequent in LIPG (12.9%) followed by GALNT2 (2.3%) and CETP (0.6%). A total of 6 of 10 mutations in these three genes were novel (60.0%), and mutations segregated with elevated HDLc in families. Interestingly, the LIPG mutations N396S and R476W, which usually result in elevated HDLc, were unexpectedly found in 6 probands with low HDLc (i.e., ≤10th percentile). However, 5 of these probands also carried mutations in ABCA1, LCAT, or LPL. Finally, no CETP and GALNT2 mutations were found in 136 unrelated probands with low HDLc. Taken together, we show that rare coding and splicing mutations in LIPG, CETP, and GALNT2 are enriched in persons with hyperalphalipoproteinemia and segregate with elevated HDLc in families. Moreover, LIPG mutations do not overcome low HDLc in individuals with ABCA1 and possibly LCAT and LPL mutations, indicating that LIPG affects HDLc levels downstream of these proteins.