カフェインはミトコンドリア機能を増加させ、アルツハイマー病のマウスと細胞のミトコンドリアへのメラトニンシグナル伝達をブロックします

カフェインとメラトニンは、認知機能障害からアルツハイマー病のアルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデル（APP（SW））トランスジェニックマウスモデルを保護することが示されています。しかし、それらの行動のメカニズムは不完全に理解されたままです。これらのアルツハイマー病マウスには、ミトコンドリアの機能障害が広範囲に及んでおり、認知機能の低下に寄与する可能性があります。これらのマウスのカフェインとメラトニンが認知機能を保護するメカニズムをさらに調査するために、カフェイン、メラトニン、またはその両方で1か月間処理したAPP（SW）マウスの分離ミトコンドリアの機能を監視しました。メラトニン治療は、呼吸速度、膜電位、反応性酸素種生産、およびATPレベルのアッセイにおいて、ミトコンドリア機能のほぼ完全な回復をもたらしました。カフェイン治療自体は、ミトコンドリア機能のわずかな増加をもたらしました。しかし、カフェインは、メラトニンが提供するミトコンドリア機能の大規模な強化を大部分ブロックしました。N2A神経芽細胞腫細胞による安定して発現するAPP（SW）を用いた研究は、cAMP依存性ホスホジエステラーゼ（PDE）4またはCGMP依存性PDE5の特定の阻害がミトコンドリア機能のメラトニン保護をブロックすることを示しましたが、A（2a）およびais adenosine受容体拮抗薬は効果がありませんでした。。細胞のミトコンドリア機能を調節するために使用される濃度のメラトニンまたはカフェインは、cAMP依存性PDE活性、細胞cAMPまたはCGMPレベルに影響を与えませんでした。したがって、カフェインと環状ヌクレオチドレベルの増加は、アデノシン受容体拮抗作用を伴わない独立したメカニズムにより、メラトニンシグナル伝達をミトコンドリアへのメラトニンシグナル伝達をブロックする可能性があります。この研究の結果は、メラトニンがアルツハイマー病のAPP（SW）トランスジェニックマウスおよび細胞モデルのカフェインよりもはるかに強力にミトコンドリア機能を回復することを示しています。

Caffeine and melatonin have been shown to protect the Swedish mutant amyloid precursor protein (APP(sw)) transgenic mouse model of Alzheimer's disease from cognitive dysfunction. But their mechanisms of action remain incompletely understood. These Alzheimer's mice have extensive mitochondrial dysfunction, which likely contributes to their cognitive decline. To further explore the mechanism through which caffeine and melatonin protect cognitive function in these mice, we monitored the function of isolated mitochondria from APP(sw) mice treated with caffeine, melatonin, or both in their drinking water for one month. Melatonin treatment yielded a near complete restoration of mitochondrial function in assays of respiratory rate, membrane potential, reactive oxygen species production, and ATP levels. Caffeine treatment by itself yielded a small increase in mitochondrial function. However, caffeine largely blocked the large enhancement of mitochondrial function provided by melatonin. Studies with N2a neuroblastoma cells stably expressing APP(sw) showed that specific inhibition of cAMP-dependent phosphodiesterase (PDE) 4 or cGMP-dependent PDE5 also blocked melatonin protection of mitochondrial function, but A(2a) and A₁ adenosine receptor antagonists were without effect. Melatonin or caffeine at the concentrations used to modulate mitochondrial function in the cells had no effect on cAMP-dependent PDE activity or cellular cAMP or cGMP levels. Therefore, caffeine and increased cyclic nucleotide levels likely block melatonin signaling to mitochondria by independent mechanisms that do not involve adenosine receptor antagonism. The results of this study indicate that melatonin restores mitochondrial function much more potently than caffeine in APP(sw) transgenic mouse and cell models of Alzheimer's disease.