ロイシンの補給はSIRT1の発現を増加させ、高脂肪食誘発性肥満マウスのミトコンドリア機能障害および代謝障害を防ぎます

ロイシンの補給は、動物モデルにおける高脂肪食（HFD）誘発肥満、高血糖、および脂質異常症を防ぐことが示されていますが、基礎となるメカニズムは完全には理解されていません。最近の研究は、Sirtuin 1（SIRT1）の活性化がエネルギーと代謝の恒常性を維持するための重要なメカニズムであることを示唆しています。したがって、我々は、ロイシン補給が予防した肥満とインスリン抵抗性におけるSIRT1の関与を調べました。この目標を達成するために、雄C57BL/6Jマウスに通常の食事またはHFDを与え、ロイシンの有無にかかわらず補足しました。2か月の治療後、SIRT1発現、インスリンシグナル伝達、およびエネルギー代謝の変化を分析しました。8週間のHFDは、マウスの肥満、脂肪肝臓、ミトコンドリア機能障害、高血糖、およびインスリン抵抗性を誘発しました。HFDへのロイシンの添加は、SIRT1およびNAMPT（ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ）の発現の増加と相関するだけでなく、細胞内NAD（+）レベルが高く、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γコアクチバーター1α（PGC1α）のアセチル化を減少させました。）。PGC1αの脱アセチル化は、ミトコンドリアの生合成と脂肪酸酸化を制御する遺伝子のアップレギュレーションに寄与し、それによってミトコンドリア機能を改善し、マウスのHFD誘発性肥満を防止する可能性があります。さらに、FOXO1のアセチル化の減少は、シュードキナーゼトリビング3（TRB3）の発現の減少を伴い、TRB3とAktの関連を減少させ、インスリン感受性を高め、グルコース代謝を改善しました。最後に、ドミナントネガティブAMPKのトランスフェクションにより、HFD-LEUマウスのSIRT1シグナル伝達の活性化が妨げられました。これらのデータは、ロイシン補給後のSIRT1の発現の増加が、HFD誘発ミトコンドリア機能障害、インスリン抵抗性、および肥満の減衰に関連するPGC1αとFOXO1のアセチル化の減少につながる可能性があることを示唆しています。

Leucine supplementation has been shown to prevent high-fat diet (HFD)-induced obesity, hyperglycemia, and dyslipidemia in animal models, but the underlying mechanisms are not fully understood. Recent studies suggest that activation of Sirtuin 1 (SIRT1) is an important mechanism to maintain energy and metabolic homeostasis. We therefore examined the involvement of SIRT1 in leucine supplementation-prevented obesity and insulin resistance. To accomplish this goal, male C57BL/6J mice were fed normal diet or HFD, supplemented with or without leucine. After 2 mo of treatment, alterations in SIRT1 expression, insulin signaling, and energy metabolism were analyzed. Eight weeks of HFD induced obesity, fatty liver, mitochondrial dysfunction, hyperglycemia, and insulin resistance in mice. Addition of leucine to HFD correlated with increased expression of SIRT1 and NAMPT (nicotinamide phosphoribosyltransferase) as well as higher intracellular NAD(+) levels, which decreased acetylation of peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α (PGC1α) and forkhead box O1 (FoxO1). The deacetylation of PGC1α may contribute to upregulation of genes controlling mitochondrial biogenesis and fatty acid oxidation, thereby improving mitochondrial function and preventing HFD-induced obesity in mice. Moreover, decreased acetylation of FoxO1 was accompanied by decreased expression of pseudokinase tribble 3 (TRB3) and reduced the association between TRB3 and Akt, which enhanced insulin sensitivity and improved glucose metabolism. Finally, transfection of dominant negative AMPK prevented activation of SIRT1 signaling in HFD-Leu mice. These data suggest that increased expression of SIRT1 after leucine supplementation may lead to reduced acetylation of PGC1α and FoxO1, which is associated with attenuation of HFD-induced mitochondrial dysfunction, insulin resistance, and obesity.