WDR5との相互作用の破壊によるMLL活性の小分子阻害

WDR5（WD40リピートタンパク質5）は、ヒストン3 LYS4（H3K4ME3）のトリメチル化を導入するSET1 [SU（VAR）3-9エンハンサーオブゼストTrithorax 1]メチルトランスフェラーゼ複合体のヒトTrithorax様ファミリーの不可欠な成分です。開発において重要な役割を果たし、多くの癌で異常に表現されています。本研究では、MLLの触媒ドメインからのWDR5とペプチド間の相互作用（混合線系白血病タンパク質）（KMT2）に小分子に拮抗できることを示しています。構造的および生物物理学的分析は、この拮抗薬が450 nmのKDでWDR5ペプチド結合ポケットに結合し、in vitroでMLLコア複合体の触媒活性を阻害することを示しています。阻害の程度は、MLLマルチタンパク質複合体の直接安定化におけるWDR5の役割と一致する低いタンパク質濃度で強化されました。我々のデータは、重要なタンパク質間相互作用の阻害を実証し、MLL溶融白血球症または他の癌に関与するWDR5依存性酵素の阻害剤のさらなる発達の基礎を形成します。

WDR5 (WD40 repeat protein 5) is an essential component of the human trithorax-like family of SET1 [Su(var)3-9 enhancer-of-zeste trithorax 1] methyltransferase complexes that carry out trimethylation of histone 3 Lys4 (H3K4me3), play key roles in development and are abnormally expressed in many cancers. In the present study, we show that the interaction between WDR5 and peptides from the catalytic domain of MLL (mixed-lineage leukaemia protein) (KMT2) can be antagonized with a small molecule. Structural and biophysical analysis show that this antagonist binds in the WDR5 peptide-binding pocket with a Kd of 450 nM and inhibits the catalytic activity of the MLL core complex in vitro. The degree of inhibition was enhanced at lower protein concentrations consistent with a role for WDR5 in directly stabilizing the MLL multiprotein complex. Our data demonstrate inhibition of an important protein-protein interaction and form the basis for further development of inhibitors of WDR5-dependent enzymes implicated in MLL-rearranged leukaemias or other cancers.