CXCL12/CXCR4タンパク質シグナル伝達軸は、核因子κBの細胞外調節キナーゼおよびAKTキナーゼ媒介活性化を介して膵臓癌細胞における音のヘッジホッグ発現を誘導します：双方向腫瘍 - 腫瘍相互作用の影響

最近の証拠は、膵臓癌の病理学における腫瘍間相互作用の主要な役割を示唆しています。ケモカインCXCL12（間質細胞によって豊富に産生されるケモカインCXCL12（SDF-1因子1（SDF-1））は、膵臓癌細胞の進行、転移、および化学療法を促進します。一方、膵臓腫瘍細胞由来のソニックヘッジホッグ（SHH）は主に間質細胞に作用してデスモプラシアを誘導するため、腫瘍形成と治療結果にパラクリン効果があります。この研究では、膵臓癌における病理学的有意性のこれら2つのタンパク質間の関連を調べました。私たちのデータは、CXCL12が膵臓癌細胞におけるSHHの用量依存および時間依存のアップレギュレーションにつながることを示しています。CXCL12誘導SHHのアップレギュレーションは、受容体CXCR4を介して特異的に媒介され、下流のAKTおよびERKシグナル伝達経路の活性化に依存しています。AKTとERKは、その阻害タンパク質IκB-αのリン酸化と不安定化を誘導することにより、NF-κBの核蓄積を協力して促進します。ドミナントネガティブIκB-α、SHHプロモーター（欠失変異体）レポーター、およびクロマチン免疫沈降アッセイを使用して、CXCL12曝露がNF-κBのSHHプロモーターへの直接結合を促進し、NF-κB活性化の抑制がCXCL12に誘導されるSHHHHHHSHSHHSHを排除することを実証します。表現。最後に、我々のデータは、ヒト膵臓癌組織におけるCXCR4とSHHの強い相関発現を示していますが、その発現は正常な膵臓では観察されません。全体として、我々のデータは、膵臓癌における異常なSHH発現の根底にある新しいメカニズムを明らかにし、双方向腫瘍と腫瘍の相互作用を促進する分子リンクを特定します。

Recent evidence suggests a major role of tumor-stromal interactions in pancreatic cancer pathobiology. The chemokine CXCL12 (stromal cell-derived factor 1 (SDF-1)), abundantly produced by stromal cells, promotes progression, metastasis, and chemoresistance of pancreatic cancer cells. On the other hand, pancreatic tumor cell-derived sonic hedgehog (SHH) acts predominantly on stromal cells to induce desmoplasia and, thus, has a paracrine effect on tumorigenesis and therapeutic outcome. In this study, we examined the association between these two proteins of pathological significance in pancreatic cancer. Our data demonstrate that CXCL12 leads to a dose- and time-dependent up-regulation of SHH in pancreatic cancer cells. CXCL12-induced SHH up-regulation is specifically mediated through the receptor CXCR4 and is dependent on the activation of downstream Akt and ERK signaling pathways. Both Akt and ERK cooperatively promote nuclear accumulation of NF-κB by inducing the phosphorylation and destabilization of its inhibitory protein, IκB-α. Using dominant negative IκB-α, a SHH promoter (deletion mutant) reporter, and chromatin immunoprecipitation assays, we demonstrate that CXCL12 exposure enhances direct binding of NF-κB to the SHH promoter and that suppression of NF-κB activation abrogates CXCL12-induced SHH expression. Finally, our data demonstrate a strong correlative expression of CXCR4 and SHH in human pancreatic cancer tissues, whereas their expression is not observed in the normal pancreas. Altogether, our data reveal a novel mechanism underlying aberrant SHH expression in pancreatic cancer and identify a molecular link facilitating bidirectional tumor-stromal interactions.