ヒトパピローマウイルスの検出と有意性、喉頭扁平上皮癌におけるCdKN2A（P16）およびCDKN1A（P21）発現

ヒトパピローマウイルス（HPV）と口腔咽頭扁平上皮癌の大部分との間に強い病因関係が確立されていますが、非咽頭頭頸部癌におけるHPVの役割はあまり明確ではありません。ここでは、HPVおよびその報告されたバイオマーカー、CDKN2A（P16）およびCDKN1A（P21）の有病率と臨床病理学的有意性を調査しました。76の腫瘍のほぼすべてが角質化しており、口頭咽頭のHPV感染に通常関連する非角膜化形態を示すものはありませんでした。ただし、CDKN2A（P16）免疫組織化学は21症例（28％）で陽性であり、CDKN1A（P21）は34（45％）でした。CDKN2A（P16）およびCDKN1A（P21）状態は互いに強く相関していました（P = 0.0038）。しかし、in situハイブリダイゼーションまたは逆転写酵素PCR E6/E7 mRNA（4つすべてがCDKN2A（P16）およびCDKN1A（P21）陽性）でHPV陽性であったのは4例のみでした。予想外に、20のCDKN2A（P16）陽性症例のうち9腫瘍がPCRによる高リスクHPV DNAを抱えていました。この予期せぬ結果をさらに調査するために、これらの9例でE6/E7 mRNAのin situハイブリダイゼーションが行われ、すべてが陰性であり、転写活性ウイルスの欠如を確認しました。CDKN1A（P21）陽性腫瘍の患者は、CDKN1A（P21）陰性腫瘍（3年で51％）の患者よりも全生存率が向上しました（3年で69％）（P = 0.045）。また、CDKN2A（P16）陽性グループ（P = 0.058）でより良い全生存率を向ける強い傾向がありました。したがって、HPVの役割は中咽頭よりも喉頭の方が複雑であり、CDKN2A（P16）およびCDKN1A（P21）発現は、ほとんどの場合HPV駆動型腫瘍を反映していない可能性があるようです。このため、CDKN2A（P16）は、喉頭のHPV駆動型腫瘍の決定的な代理マーカーとして使用すべきではありません。

Although a strong etiologic relationship between human papillomavirus (HPV) and a majority of oropharyngeal squamous cell carcinomas has been established, the role of HPV in non-oropharyngeal head and neck carcinomas is much less clear. Here, we investigated the prevalence and clinicopathologic significance of HPV and its reported biomarkers, CDKN2A(p16) and CDKN1A(p21), in laryngeal squamous cell carcinomas in patients treated either with primary surgery and postoperative radiation or with definitive radiation-based therapy. Nearly all of 76 tumors were keratinizing and none displayed the nonkeratinizing morphology that is typically associated with HPV infection in the oropharynx. However, CDKN2A(p16) immunohistochemistry was positive in 21 cases (28%) and CDKN1A(p21) in 34 (45%). CDKN2A(p16) and CDKN1A(p21) status strongly correlated with each other (P=0.0038). Yet, only four cases were HPV positive by DNA in situ hybridization or by reverse transcriptase PCR E6/E7 mRNA (all four were CDKN2A(p16) and CDKN1A(p21) positive). Unexpectedly, 9 additional tumors out of 20 CDKN2A(p16) positive cases harbored high-risk HPV DNA by PCR. For further investigation of this unexpected result, in situ hybridization for E6/E7 mRNA was performed on these nine cases and all were negative, confirming the absence of transcriptionally active virus. Patients with CDKN1A(p21)-positive tumors did have better overall survival (69% at 3 years) than those with CDKN1A(p21)-negative tumors (51% at 3 years) (P=0.045). There was also a strong trend towards better overall survival in the CDKN2A(p16)-positive group (P=0.058). Thus, it appears that the role of HPV is more complex in the larynx than in the oropharynx, and that CDKN2A(p16) and CDKN1A(p21) expression may not reflect HPV-driven tumors in most cases. Because of this, CDKN2A(p16) should not be used as a definitive surrogate marker of HPV-driven tumors in the larynx.