ジフテリア毒素による足細胞機能の障害 - マウスの新しい可逆的タンパク尿モデル

ジフテリア毒素（DTX）受容体（DTR）を介したトランスジェニックマウスの条件細胞アブレーションは、in vivoで細胞機能を分析するための強力なツールです。ヒトDTRの細胞特異的発現を伴うトランスジェニックマウスが開発されており、毒素の投与を通じてin vivoでこれらの細胞の条件付き枯渇を可能にします。DTX注射後にマウスの慎重な分析を行い、予期しない副作用を発見しました。DTXを使用した野生型C57BL/6マウスの治療は、糸球体基底膜からの足プロセスの融合と剥離によって形態学的に特徴付けられる足細胞機能障害の結果として、顕著な過渡的で完全に可逆的なタンパク尿につながります。in vitro分析により、DTX処理された足細胞が基底膜タンパク質への付着の減少を示すことが示されました。DTXアプリケーションの5〜9日後、マウスは完全に回復します。糸球体タンパク尿は、ろ過障壁の機能不全による糸球体疾患の特徴です。げっ歯類は、疾患の誘導と進行のメカニズムをよりよく定義するために、実験的に広く使用されてきました。ただし、タンパク尿糸糸球体損傷の非遺伝性マウスモデルは限られており、さまざまな欠点を示しています。実験的な足細胞損傷の新しい可逆的モデルとして、DTX誘導の一過性腎​​機能障害をお勧めします。これは、ヒトの研究を補完するための追加のアプローチとして使用できます。

Diphtheria toxin (DTx) receptor (DTR)-mediated conditional cell ablation in transgenic mice is a powerful tool to analyze cell function in vivo. Transgenic mice with cell-specific expression of the human DTR have been developed that allow conditional depletion of these cells in vivo through administration of the toxin. We have performed a careful analysis of mice after DTx injection and found an unexpected side effect. Treatment of wild-type C57BL/6 mice with DTx leads to a marked transient and completely reversible proteinuria, as a consequence of podocyte dysfunction that is morphologically characterized by foot process fusion and detachment from the glomerular basal membrane. In vitro analysis displayed that DTx-treated podocytes show diminished attachment to basal membrane proteins. Five to 9 days after DTx application the mice recover completely. Glomerular proteinuria is a hallmark of glomerular disease due to dysfunction of the filtration barrier. Rodents have been extensively used experimentally to better define the mechanisms of disease induction and progression. However, nongenetic mouse models of proteinuric glomerular damage are limited and display various shortcomings. We suggest DTx-induced transient kidney dysfunction as a new reversible model of experimental podocyte injury, which could be used as an additional approach to complement studies in human.