細胞外α-シヌクレインの抗体支援クリアランスは、細胞間凝集伝達を防ぎます

α-シヌクレインの異常な堆積と細胞間伝播は、パーキンソン病（PD）やレビー体（DLB）を伴う認知症などの障害の病因において中心的な役割を果たします。以前の研究では、α-シヌクレインに対する免疫が、トランスジェニック（TG）マウスモデルのα-シヌクレインの蓄積の減少とシナプス喪失をもたらし、免疫療法の可能性を強調することを実証しました。ただし、免疫化がシンクレイノ障害関連の欠陥を防ぐメカニズムは不明のままです。ここでは、α-シヌクレインに対する抗体が特異的に標的にし、ミクログリアによる細胞外α-シヌクレインタンパク質のクリアランスを支援し、それにより隣接する細胞に対する作用を防ぐことを示します。抗体支援クリアランスは、主にFcγ受容体を介したミクログリアで発生し、神経細胞や星状細胞ではありません。α-シヌクレインTGマウスの脳への抗体の定位軸投与は、α-シヌクレインのニューロンから球体への伝達を防ぎ、ミクログリアのα-シヌクレインと抗体の局在化の増加をもたらしました。さらに、α-シヌクレイン抗体による受動免疫化は、α-シヌクレインおよび改善された神経変性とα-シヌクレイン過剰発現に関連する行動障害の神経およびグリアの蓄積を減少させました。これらの発見は、PD/DLBの免疫療法の根本的な機械的基盤を提供し、潜在的な治療標的としてのα-シヌクレインの細胞外型を示唆しています。

Abnormal deposition and intercellular propagation of α-synuclein plays a central role in the pathogenesis of disorders such as Parkinson's Disease (PD) and dementia with Lewy bodies (DLB). Previous studies demonstrated that immunization against α-synuclein resulted in reduced α-synuclein accumulation and synaptic loss in a transgenic (tg) mouse model, highlighting the potential for immunotherapy. However, the mechanism by which immunization prevents synucleinopathy-associated deficits remains unknown. Here, we show that antibodies against α-synuclein specifically target and aid in clearance of extracellular α-synuclein proteins by microglia, thereby preventing their actions on neighboring cells. Antibody-assisted clearance occurs mainly in microglia through the Fcγ receptor, and not in neuronal cells or astrocytes. Stereotaxic administration of antibody into the brains of α-synuclein tg mice prevented neuron-to-astroglia transmission of α-synuclein and led to increased localization of α-synuclein and the antibody in microglia. Furthermore, passive immunization with α-synuclein antibody reduced neuronal and glial accumulation of α-synuclein and ameliorated neurodegeneration and behavioral deficits associated with α-synuclein overexpression. These findings provide an underlying mechanistic basis for immunotherapy for PD/DLB and suggest extracellular forms of α-synuclein as potential therapeutic targets.