阻害抗体によって誘導される活性ウロキナーゼのレジモゲン化

セリンプロテアーゼの重要な調節メカニズムは、活性酵素への非アクティブなプロエンザイムまたはZymogenのタンパク質分解変換です。このアクティベーションプロセスは、一般に不可逆的なプロセスと見なされます。本研究では、活性酵素をそのZymogen型に戻すことができることを実証します。抑制性抗体と複合的にupa（ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子）の結晶構造を決定し、抗体がすでに活性化されたupaを「再ジモーゲン化する」ことを明らかにしました。本研究は、プロテアーゼ活性の新しい調節メカニズムを示しています。これは、タンパク質アロステリーの極端な症例でもあります。機械的には、抗体は自己分解ループと名付けられた単一の表面に露出したループに結合し、それによりその活性コンフォメーションにおけるUPAの安定化を防ぎます。この自己分解ループは、他のプロテアーゼの再酵素形成の重要な構造要素であり、セリンプロテアーゼ活性による薬理学的介入の新しい標的部位になると主張します。

An important regulatory mechanism of serine proteases is the proteolytic conversion of the inactive pro-enzyme, or zymogen, into the active enzyme. This activation process is generally considered an irreversible process. In the present study, we demonstrate that an active enzyme can be converted back into its zymogen form. We determined the crystal structure of uPA (urokinase-type plasminogen activator) in complex with an inhibitory antibody, revealing that the antibody 'rezymogenizes' already activated uPA. The present study demonstrates a new regulatory mechanism of protease activity, which is also an extreme case of protein allostery. Mechanistically, the antibody binds a single surface-exposed loop, named the autolysis loop, thereby preventing the stabilization of uPA in its active conformation. We argue that this autolysis loop is a key structural element for rezymogenation of other proteases, and will be a new target site for pharmacological intervention with serine protease activity.