Ankaflavin：自然な新規PPARγアゴニストはNRF2を上方制御して、in vivoでメチルグリオキサール誘発糖尿病を減衰させる

Ankaflavin（AK）は、抗炎症性、抗がん、抗アテローム性動脈硬化症、および低脂質脂肪症効果を有する活性化合物です。AKは抗酸化剤および抗糖尿病薬として作用することを以前に報告しました。ただし、AKが糖尿病を防ぐメカニズムは不明のままです。高血糖はタンパク質の糖化に関連しており、進行性の糖化末期産生（AGE）を生成します。炭水化物の代謝物であるメチルグリオキサール（Mg）は、炎症と膵臓の損傷を誘導することによりインスリン抵抗性を引き起こすと考えられています。この研究では、糖尿病はWistarラット（4週齢）でMg（600 mg/kg BW）で4週間治療することにより誘導されました。AK（10mg/kg BW）は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ（PPARγ）アゴニスト活性を発揮し、それによってインスリン感受性を高めることが観察されました（肝臓GLUT2転座、PTP1B抑制、およびグルコース摂取によって示されるように）。Duodenal Homeobox-1およびMAF-A発現とMg誘発ラットのインスリン産生の増加。しかし、これらの効果はGW9662（PPARγアンタゴニスト）の投与により廃止されましたが、肝ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）およびグルタミン酸 - シュステインリガーゼ（GCL）の発現はMg誘発ラットでは抑制されませんでした。したがって、核因子赤血球関連因子-2（NRF2）の活性化が調査されました。AKは肝NRF2 mRNAまたはタンパク質発現に影響を与えませんでしたが、NRF2リン酸化を有意に増加させました（セリン40）。これは、肝HO-1およびGCLの転写活性化の増加を伴いました。これらのデータは、AKがMg誘発インスリン抵抗性に起因する酸化ストレスからラットを保護したことを示しています。対照的に、これらの効果は、ラットを抗糖尿病薬ロシグリタゾン（10mg/kg BW）で処理したときに検出されませんでした。さらに、AKはin vitroでの年齢の生成を阻害しないことがわかりました。しかし、Mg誘発ラットの肝臓と膵臓のグルタチオン（GSH）レベルは、AK投与されたラットで上昇しました。したがって、GSHはMGレベルを下げる可能性があり、MG誘発ラットの血清、腎臓、肝臓、および膵臓の年齢の形成を減衰させると考えています。また、AK治療は、腫瘍壊死因子-αやインターロイキン-1βなどの炎症因子の産生を減少させることも発見しました。まとめると、Mg誘導ラットの機械的研究の結果は、AKの糖尿病に対する保護効果がNRF2のシグナル伝達経路のアップレギュレーションによって媒介されることを示唆しています。

Ankaflavin (AK) is an active compound having anti-inflammatory, anti-cancer, antiatherosclerotic, and hypolipidemic effects. We have previously reported that AK acts as an antioxidant and antidiabetic drug; however, the mechanism by which AK prevents diabetes remains unknown. Hyperglycemia is associated with protein glycation, which produces advanced glycation end-products (AGEs). Methylglyoxal (MG)-a metabolite of carbohydrates-is believed to cause insulin resistance by inducing inflammation and pancreas damage. In this work, diabetes was induced in Wistar rats (4 weeks of age) by treating them with MG (600 mg/kg bw) for 4 weeks. We observed that AK (10mg/kg bw) exerted peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ) agonist activity, thereby enhancing insulin sensitivity (as indicated by hepatic GLUT2 translocation, PTP1B suppression, and glucose uptake) by downregulating blood glucose and upregulating pancreatic and duodenal homeobox-1 and Maf-A expression and increasing insulin production in MG-induced rats. However, these effects were abolished by the administration of GW9662 (PPARγ antagonist), but the expression of hepatic heme oxygenase-1 (HO-1) and glutamate-cysteine ligase (GCL) was not suppressed in MG-induced rats. Therefore, the nuclear factor erythroid-related factor-2 (Nrf2) activation was investigated. AK did not affect hepatic Nrf2 mRNA or protein expression but significantly increased Nrf2 phosphorylation (serine 40), which was accompanied by increased transcriptional activation of hepatic HO-1 and GCL. These data indicated that AK protected rats from oxidative stress resulting from MG-induced insulin resistance. In contrast, these effects were not detected when the rats were treated with the antidiabetic drug rosiglitazone (10mg/kg bw). Moreover, we found that AK did not inhibit the generation of AGEs in vitro; however, the glutathione (GSH) levels in liver and pancreas of MG-induced rats were elevated in rats administered AK. Therefore, we believe that GSH may lower the MG level, which attenuates the formation of AGEs in the serum, kidney, liver, and pancreas of MG-induced rats. We also found that AK treatment reduced the production of inflammatory factors, such as tumor necrosis factor-α and interleukin-1β. Taken together, the results of our mechanistic study of MG-induced rats suggest that the protective effects of AK against diabetes are mediated by the upregulation of the signaling pathway of Nrf2, which enhances antioxidant activity and serves as a PPARγ agonist to enhance insulin sensitivity.