[インターフェロンの分布を制御することによる標的固有の遺伝子治療システムの開発]

インターフェロン-γ（IFN-γ）は、ウイルス対策効果や抗腫瘍効果を含むさまざまな生物学的活性を持っているII型IFNです。その強力な生物活性のため、IFN-γはがん患者の治療薬として使用されており、他の疾患の治療薬になると予想されています。血液循環におけるIFN-γの半減期は非常に短いため、IFN-γ遺伝子がIFN-γタンパク質を継続的に供給するために使用されるIFN-γ遺伝子療法は、IFN-γを継続的に供給できるため有望なアプローチです。IFN-γベースの遺伝子治療の治療効果を改善するために、IFN-γをコードするプラスミドDNAベクターから発現したIFN-γの時空間分布を制御することが重要です。ベクター骨格を修飾することにより、プラスミドDNAから発現したIFN-γの時間プロファイルを調節する方法を開発しました。さらに、マウス血清アルブミン（MSA）を備えた融合タンパク質としてプラスミドベクターでコードされたIFN-γを設計することにより、血液循環におけるIFN-γの保持時間を増加させることができる方法を開発しました。IFN-γ発現の時間プロファイルの調節は、治療効果を低下させることなくIFN-γの不要な効果を回避する上で非常に効果的でした。さらに、MSA-IFN-γ融合タンパク質の遺伝子送達は、在来のIFN-γ遺伝子送達よりも血液循環におけるIFN-γの保持時間を増加させました。したがって、ベクターによってコードされるプラスミドベクターと治療タンパク質の両方を設計することは、IFN-γベースの遺伝子療法の治療効力とin vivo IFN-γ遺伝子療法の安全性を高めることができるタンパク質の時空間分布を制御するための有望なアプローチです。

Interferon-γ (IFN-γ) is a type II IFN that possesses various biological activities including antivirus effect and antitumor effect. Because of its potent biological activities, IFN-γ has been used as a therapeutic treatment for cancer patients and is expected to be a therapeutic for other diseases. As the half-life of IFN-γ in blood circulation is very short, IFN-γ gene therapy, in which IFN-γ gene is used to continuously supply IFN-γ protein, is a promising approach because it can continuously supply IFN-γ. To improve therapeutic effect of IFN-γ-based gene therapy, it is important to control the spatiotemporal distribution of IFN-γ expressed from the plasmid DNA vector encoding IFN-γ. We developed a method to regulate the time profile of IFN-γ expressed from plasmid DNA by modifying vector backbone. In addition, we developed a method that can increase retention time of IFN-γ in blood circulation by designing IFN-γ encoded in plasmid vector as a fusion protein with mouse serum albumin (MSA). Regulation of time profile of IFN-γ expression was highly effective in avoiding unwanted effect of IFN-γ without decreasing therapeutic effect. In addition, gene delivery of MSA-IFN-γ fusion protein increased retention time of IFN-γ in blood circulation than native IFN-γ gene delivery did. Thus, designing both plasmid vector and therapeutic protein encoded by the vector is a promising approach to controlling the spatiotemporal distribution of proteins which can increase the therapeutic potency of IFN-γ-based gene therapy as well as safety of in vivo IFN-γ gene therapy.