年齢を伴うmiR-181a発現の低下は、DUSP6活性を増加させることによりT細胞受容体の感受性を損ないます

ワクチン接種に反応する人間の免疫系の能力は年齢とともに低下します。T細胞受容体（TCR）誘発性細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）のナイーブCD4（+）T細胞の年齢関連欠陥を特定しましたが、ζ鎖関連のプロテインキナーゼ70（ZAP70）などの他のシグナルホスホリパーゼC-γ1リン酸化は損なわれませんでした。欠陥のあるERKシグナル伝達は、二重特異的ホスファターゼ6（DUSP6）によって引き起こされ、そのタンパク質の発現はmiR-181aによる抑制の減少により年齢とともに増加しました。miR-181aの再構成は、高齢者のナイーブCD4（+）T細胞のDUSP6発現を下げました。アロステリック阻害剤（E）-2-ベンジリデン-3-（シクロヘキシルアミノ）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-ONEによるmiR-181Aまたは特定のsiRNAおよびDUSP6阻害を使用したDUSP6抑制応答は、活性化マーカーの発現の増加によって見られるように、増殖の改善と優先的なTヘルパータイプ1細胞分化をサポートしました。DUSP6は、高齢者のT細胞応答を回復するための潜在的な介入ターゲットであり、ワクチン接種の有効性を強化する可能性があります。

The ability of the human immune system to respond to vaccination declines with age. We identified an age-associated defect in T cell receptor (TCR)-induced extracellular signal-regulated kinase (ERK) phosphorylation in naive CD4(+) T cells, whereas other signals, such as ζ chain-associated protein kinase 70 (ZAP70) and phospholipase C-γ1 phosphorylation, were not impaired. The defective ERK signaling was caused by the dual specific phosphatase 6 (DUSP6), whose protein expression increased with age due to a decline in repression by miR-181a. Reconstitution of miR-181a lowered DUSP6 expression in naive CD4(+) T cells in elderly individuals. DUSP6 repression using miR-181a or specific siRNA and DUSP6 inhibition by the allosteric inhibitor (E)-2-benzylidene-3-(cyclohexylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one improved CD4(+) T cell responses, as seen by increased expression of activation markers, improved proliferation and supported preferential T helper type 1 cell differentiation. DUSP6 is a potential intervention target for restoring T cell responses in the elderly, which may augment the effectiveness of vaccination.