カテプシンBは、野生型ヒトアミロイド前駆体タンパク質を発現するマウスのアミロイド-βを分解します

アルツハイマー病（AD）の重要な引き金と考えられているアミロイド-β（Aβ）の蓄積は、クリアランスメカニズムの障害から生じる可能性があります。以前は、家族性AD結合変異（HAPT（FAD））を伴うヒトアミロイド前駆体タンパク質を発現するマウスで、おそらくC末端切断によってAβ（CATB）がAβを分解することを示しました。さらに、CATBのAβ分解活性は、内因性阻害剤であるシスタチンC（CYSC）によって阻害されます。CYSC発現を減らすことは、HAPT（FAD）マウスのCATB媒介Aβ分解を促進することにより、Aβレベルを著しく低下させます。しかし、AD患者の大多数が家族性変異を運んでいないため、CySC-CATB軸が野生型ハップ（hapt（wt））を発現するマウスのAβレベルにどのように影響するかを調査しました。CYSC欠失によるCATB活性の強化により、HAPT（WT）マウスの総AβおよびAβ42レベルが大幅に低下しましたが、CATBの欠失はAβレベルを増加させました。ニューロン由来のCATBがin vivoでAβを分解するかどうかを判断するために、ニューロン特異的エノラーゼプロモーターの制御下でCATBを過剰発現するトランスジェニックマウスを生成しました。ハップ（WT）マウスでのニューロンCATB活性の強化により、Aβ42レベルが大幅に低下しました。ハップ（WT）の処理は、CATB活性の増加またはアブレーションによって影響を受けませんでした。したがって、CYSC-CATB軸は、家族性変異を欠いているHAPTに由来するAβ42の分解に影響します。これらの発見は、CATB活性を高めることで、家族性変異の有無にかかわらずAD患者のAβ、特にAβ42を低下させる可能性があるという概念を支持しています。

Accumulation of amyloid-β (Aβ), believed to be a key trigger of Alzheimer disease (AD), could result from impaired clearance mechanisms. Previously, we showed that the cysteine protease cathepsin B (CatB) degrades Aβ, most likely by C-terminal truncation, in mice expressing human amyloid precursor protein with familial AD-linked mutations (hAPP(FAD)). In addition, the Aβ-degrading activity of CatB is inhibited by its endogenous inhibitor, cystatin C (CysC). Reducing CysC expression markedly lowers Aβ levels by enhancing CatB-mediated Aβ degradation in hAPP(FAD) mice. However, because a vast majority of AD patients do not carry familial mutations, we investigated how the CysC-CatB axis affects Aβ levels in mice expressing wild-type hAPP (hAPP(WT)). Enhancing CatB activity by CysC deletion significantly lowered total Aβ and Aβ42 levels in hAPP(WT) mice, whereas CatB deletion increased Aβ levels. To determine whether neuron-derived CatB degrades Aβ in vivo, we generated transgenic mice overexpressing CatB under the control of a neuron-specific enolase promoter. Enhancing neuronal CatB activity in hAPP(WT) mice significantly lowered Aβ42 levels. The processing of hAPP(WT) was unaffected by increasing or ablating CatB activity. Thus, the CysC-CatB axis affects degradation of Aβ42 derived from hAPP lacking familial mutations. These findings support the notion that enhancing CatB activity could lower Aβ, especially Aβ42, in AD patients with or without familial mutations.