疾患関連の変異は、内因性タンパク質障害の機能的に重要な領域を破壊する

タンパク質の構造と機能に対する疾患変異の影響は広く調査されており、単一アミノ酸置換の機能的影響の多くの予測因子が公開されています。これらの予測因子の大部分は、疾患変異が主に折り畳まれたタンパク質領域に影響を与えるという仮定に従って、タンパク質構造と進化的保存に基づいています。しかし、ヒトプロテオームの本質的に無秩序なタンパク質（IDP）と領域（IDR）の有病率と、固定構造の欠如と低シーケンス保存の低下は、IDRにおける疾患変異の影響に関する疑問を提起します。ここでは、注釈付きミスセンス疾患の突然変異を調査し、それらの21.7％がそのような本質的に無秩序な領域内に位置していることを示しています。さらに、IDRの疾患変異の20％が局所障害から秩序への移行を引き起こし、それぞれ注釈付き多型および中性進化的置換と比較して1.7-2.7倍の増加を表すことを実証します。二次構造の予測では、ヘリックスとストランドからループへの移行速度の上昇が示され、疾患変異データセットではその逆も同様です。疾患障害から秩序への突然変異は、コントロール変異よりも頻繁に予測される分子認識特徴（MORF）に影響を与えます。障害から秩序への移行変異のレパートリーは限られており、5つの最も頻繁な突然変異（R→W、R→C、E→K、R→H、R→Q）は、すべての有害な障害の44％を集合的に占めています。- 遷移を注文します。概念実証として、腫瘍タンパク質p63の有害な障害から秩序への移行変異に関する加速分子動力学シミュレーションを実行し、予測と一致して、変異を抱える領域のαヘリカル傾向の増加を観察しました。私たちの発見は、IDRにおける変異の重要性を強調し、疾患変異の伝統的な構造中心の見解を改善します。この研究の結果は、ミスセンス変異の機能的影響の予測因子を改善することに影響を与える、疾患における変異の役割に関する新しい視点を提供します。

The effects of disease mutations on protein structure and function have been extensively investigated, and many predictors of the functional impact of single amino acid substitutions are publicly available. The majority of these predictors are based on protein structure and evolutionary conservation, following the assumption that disease mutations predominantly affect folded and conserved protein regions. However, the prevalence of the intrinsically disordered proteins (IDPs) and regions (IDRs) in the human proteome together with their lack of fixed structure and low sequence conservation raise a question about the impact of disease mutations in IDRs. Here, we investigate annotated missense disease mutations and show that 21.7% of them are located within such intrinsically disordered regions. We further demonstrate that 20% of disease mutations in IDRs cause local disorder-to-order transitions, which represents a 1.7-2.7 fold increase compared to annotated polymorphisms and neutral evolutionary substitutions, respectively. Secondary structure predictions show elevated rates of transition from helices and strands into loops and vice versa in the disease mutations dataset. Disease disorder-to-order mutations also influence predicted molecular recognition features (MoRFs) more often than the control mutations. The repertoire of disorder-to-order transition mutations is limited, with five most frequent mutations (R→W, R→C, E→K, R→H, R→Q) collectively accounting for 44% of all deleterious disorder-to-order transitions. As a proof of concept, we performed accelerated molecular dynamics simulations on a deleterious disorder-to-order transition mutation of tumor protein p63 and, in agreement with our predictions, observed an increased α-helical propensity of the region harboring the mutation. Our findings highlight the importance of mutations in IDRs and refine the traditional structure-centric view of disease mutations. The results of this study offer a new perspective on the role of mutations in disease, with implications for improving predictors of the functional impact of missense mutations.