不可解なエピトープを認識する抗体によるDENV-1遺伝子型の微分中和の構造的基礎

以前、デング熱ウイルス（DENV）-1に対する中和モノクローナル抗体のパネルを開発しましたが、そのうちすべてのDENV-1遺伝子型に対して阻害活性を示しました。この発見は、自然感染または予防接種を経験した個人の血清を使用して、異なるDENV株と遺伝子型のさまざまな中和を観察する報告と一致しています。ここでは、2つの異なるDENV-1遺伝子型からのEタンパク質のドメインIII（DIII）上の新規CC 'ループエピトープに結合したDENV1-E111の結晶構造について説明します。DENVビリオンの利用可能なCryo-Electron顕微鏡モデルへの構造のドッキングは、DENV1-E111エピトープがアクセスできないことを明らかにし、この抗体が特徴付けられていないウイルスの立体構造を認識していることを示唆しています。DENV1-E111とDIIIの間の結合の親和性は遺伝子型によって変化しましたが、阻害活性との限られた相関が観察されました。代わりに、我々の結果は、強力な中和はCC 'ループエピトープの遺伝子型依存性曝露に依存するという結論を支持しています。これらの発見は、ワクチン開発の文脈における中和抗体の誘導または分析のためのDENV株の選択に関連する可能性のあるDENVビリオンの新しい構造的複雑さを確立します。

We previously developed a panel of neutralizing monoclonal antibodies against Dengue virus (DENV)-1, of which few exhibited inhibitory activity against all DENV-1 genotypes. This finding is consistent with reports observing variable neutralization of different DENV strains and genotypes using serum from individuals that experienced natural infection or immunization. Herein, we describe the crystal structures of DENV1-E111 bound to a novel CC' loop epitope on domain III (DIII) of the E protein from two different DENV-1 genotypes. Docking of our structure onto the available cryo-electron microscopy models of DENV virions revealed that the DENV1-E111 epitope was inaccessible, suggesting that this antibody recognizes an uncharacterized virus conformation. While the affinity of binding between DENV1-E111 and DIII varied by genotype, we observed limited correlation with inhibitory activity. Instead, our results support the conclusion that potent neutralization depends on genotype-dependent exposure of the CC' loop epitope. These findings establish new structural complexity of the DENV virion, which may be relevant for the choice of DENV strain for induction or analysis of neutralizing antibodies in the context of vaccine development.