増殖、移動、およびタンパク質分解の阻害は、血管新生のコルチコステロンを介した阻害に寄与する

グルココルチコイドステロイドの薬理学的投与量の血管染色性はよく知られています。しかし、内因性グルココルチコイドの病態生理学的上昇の結果は十分に確立されていません。現在の研究では、げっ歯類の内因性グルココルチコイドであるコルチコステロンの血管染色効果が、骨格筋微小血管内皮細胞の拡散、移動、およびタンパク質溶解の多面的な変化を通じて発生すると仮定しました。慢性コルチコステロン治療は、プラセボ処理ラットのコルチコステロン処理を大幅に減少させました。コルチコステロンは、毛細血管セグメントからの内皮細胞の発芽を阻害しました。同様に、コルチコステロンで48時間処理した3次元内皮細胞スフェロイドは、芽の退行と芽の長さの減少の証拠を示しました。内皮細胞の増殖は、コルチコステロン処理細胞で減少し、FOXO1の上昇とVEGF産生の減少と一致しました。コルチコステロン処理した内皮細胞は、移動の減少を示し、RHOA活性の低下と相関していました。さらに、コルチコステロンは、3次元培養と単層培養の両方で内皮細胞を処理し、MMP-2産生と活性化が減少し、内皮細胞によるタンパク質分解が減少し、血管新生の可能性が制限されました。プロモーターアッセイにより、コルチコステロン治療がMMP -2を転写的に抑制したことが明らかになりました。これは、MMP -2プロモーターの-1510から-1386 bpの間の予測GREにマッピングされる可能性があります。さらに、MMP-2の既知の転写活性化因子であるSP1は、コルチコステロン治療後に減少しました。この研究は、内因性グルココルチコイドの病態生理学的レベルが血管染色効果を発揮するメカニズムに対する新しい洞察を提供します。

The angiostatic nature of pharmacological doses of glucocorticoid steroids is well known. However, the consequences of pathophysiological elevation of endogenous glucocorticoids are not well established. In the current study, we hypothesized that the angiostatic effect of corticosterone, an endogenous glucocorticoid in rodents, occurs through multi-faceted alterations in skeletal muscle microvascular endothelial cell proliferation, migration, and proteolysis. Chronic corticosterone treatment significantly reduced the capillary to fiber ratio in the tibialis anterior muscle compared to that of placebo-treated rats. Corticosterone inhibited endothelial cell sprouting from capillary segments ex vivo. Similarly, 3-dimensional endothelial cell spheroids treated with corticosterone for 48 hours showed evidence of sprout regression and reduced sprout length. Endothelial cell proliferation was reduced in corticosterone treated cells, coinciding with elevated FoxO1 and reduced VEGF production. Corticosterone treated endothelial cells exhibited reduced migration, which correlated with a reduction in RhoA activity. Furthermore, corticosterone treated endothelial cells in both 3-dimensional and monolayer cultures had decreased MMP-2 production and activation resulting in decreased proteolysis by endothelial cells, limiting their angiogenic potential. Promoter assays revealed that corticosterone treatment transcriptionally repressed MMP-2, which may map to a predicted GRE between -1510 and -1386 bp of the MMP-2 promoter. Additionally, Sp1, a known transcriptional activator of MMP-2 was decreased following corticosterone treatment. This study provides new insights into the mechanisms by which pathophysiological levels of endogenous glucocorticoids may exert angiostatic effects.