ナンセンスからの感覚：早期停止コドン病の治療

遺伝性疾患の10％は、mRNAテンプレートの分解と非機能的な切り捨てられたポリペプチドの産生につながる早期終了コドン（PTC）変異によって引き起こされます。さらに、癌の多くの後天性変異は同様のPTCを導入します。1999年、これらの障害を治療するための概念の証明は、アミノグリコシドの投与がリボソームを誘導してPTCをバイパスすることによりタンパク質翻訳を回復したときに、筋ジストロフィーのマウスモデルで得られました。以来、多くの研究がこのアプローチを検証しているが、PTCの再スルー療法の約束にもかかわらず、翻訳終了のメカニズムは、さらに進歩する前に正確に解明されていない。ここでは、真核生物のPTC読み取りスルーの分子基盤をレビューし、遺伝疾患と癌の治療に重大な治療可能性を秘めている現在入手可能な化合物を説明します。

Ten percent of inherited diseases are caused by premature termination codon (PTC) mutations that lead to degradation of the mRNA template and to the production of a non-functional, truncated polypeptide. In addition, many acquired mutations in cancer introduce similar PTCs. In 1999, proof-of-concept for treating these disorders was obtained in a mouse model of muscular dystrophy, when administration of aminoglycosides restored protein translation by inducing the ribosome to bypass a PTC. Since, many studies have validated this approach, but despite the promise of PTC readthrough therapies, the mechanisms of translation termination remain to be precisely elucidated before even more progress can be made. Here, we review the molecular basis for PTC readthrough in eukaryotes and describe currently available compounds with significant therapeutic potential for treating genetic disorders and cancer.