すべてのPi3kinaseシグナル伝達はmTORではありません：T細胞のmTOR依存性と独立したシグナル伝達経路の分析

ラパマイシン（MTOR）の機械的標的は、T細胞の活性化、分化、および機能の調節において中心的な役割を果たすこととして浮上しています。MTORは、免疫微小環境から多様なシグナルを統合して、T細胞受容体（TCR）抗原認識の結果を形成します。ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）酵素は、セカンドメッセンジャーホスファチジルイノシトール（3,4,5）三リン酸（PIP3）の生成を通じてT細胞活性化の重要なメディエーターです。実際、PIP3生成は、mTORの重要な活性化因子であるプロテインキナーゼB（PKB、AKTとも呼ばれるPKB）の活性化をもたらします。しかし、最近の遺伝学的研究により、エフェクターおよび調節T細胞の恒常性と機能の調節に関するPI3Kの破壊とmTOR発現の喪失との間の矛盾が実証されています。このレビューでは、PI3Kの活性化が、MTORシグナル伝達に依存して独立した経路によって、成熟したCD4 T細胞の活性化とエフェクター機能をどのように誘導するかに焦点を当てています。重要なことは、明らかになったのは、mTOR依存性とmTORに依存しないPI3K誘導シグナルの両方をターゲットにすることで、T細胞分化と機能のより選択的な調節の機会が遠位に得られることです。

The mechanistic target of rapamycin (mTOR) is emerging as playing a central role in regulating T cell activation, differentiation, and function. mTOR integrates diverse signals from the immune microenvironment to shape the outcome of T cell receptor (TCR) antigen recognition. Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) enzymes are critical mediators of T cell activation through their generation of the second messenger phosphatidylinositol (3,4,5) triphosphate (PIP3). Indeed, PIP3 generation results in the activation of Protein Kinase B (PKB, also known as AKT), a key activator of mTOR. However, recent genetic studies have demonstrated inconsistencies between PI3K disruption and loss of mTOR expression with regard to the regulation of effector and regulatory T cell homeostasis and function. In this review, we focus on how PI3K activation directs mature CD4 T cell activation and effector function by pathways dependent on and independent of mTOR signaling. Importantly, what has become clear is that targeting both mTOR-dependent and mTOR-independent PI3K-induced signaling distally affords the opportunity for more selective regulation of T cell differentiation and function.