シーケンスベースの化学類似性検索（PHAST）およびオーロラキナーゼ阻害剤への応用の有意性推定

背景：化学類似性検索により、化合物データベースから優先スクリーニング分子の検索が可能になります。候補者は、参照化合物（クエリ）との類似性に応じてランク付けされます。化学類似性スコアの統計的有意性を評価することで、重要なヒットに優先順位を付け、データベースに有望な化合物が含まれていない場合を特定するのに役立ちます。 方法：テキストベースの類似性測定であるファーマコフォアアライメント検索ツール（PHAST）は、ペアワイズシーケンスアライメントを採用しています。E-Valuesの概念を有意性推定値として適合させ、マルコフチェーンモンテカルロシミュレーションに重要なサンプリングの原則を組み込んだサンプリング手法を採用して、ランダムアライメントスコアの分布を生成しました。これらの分布は、オーロラAキナーゼの阻害剤の予備的な前向き仮想スクリーンで類似性スコアの有意性推定値を計算するために使用されました。 結論：PHASTで計算された化合物の類似性の重要性を評価することで、候補スクリーニング化合物の統計的に動機付けられた識別が可能になります。オーロラAキナーゼの阻害剤は、大きな化合物ライブラリから回収されました。

BACKGROUND: Chemical similarity searching allows the retrieval of preferred screening molecules from a compound database. Candidates are ranked according to their similarity to a reference compound (query). Assessing the statistical significance of chemical similarity scores helps prioritizing significant hits, and identifying cases where the database does not contain any promising compounds. METHOD: Our text-based similarity measure, Pharmacophore Alignment Search Tool (PhAST), employs pair-wise sequence alignment. We adapted the concept of E-values as significance estimates and employed a sampling technique that incorporates the principle of importance sampling in a Markov chain Monte Carlo simulation to generate distributions of random alignment scores. These distributions were used to compute significance estimates for similarity scores in a preliminary prospective virtual screen for inhibitors of Aurora A kinase. CONCLUSION: Assessing the significance of compound similarity computed with PhAST allows for a statistically motivated identification of candidate screening compounds. Inhibitors of Aurora A kinase were retrieved from a large compound library.