転写因子ATF5は、終末分化と嗅覚感覚ニューロンの生存に必要です

転写因子5（ATF5）の活性化は、転写因子のATF/CAMP応答要素結合ファミリーのメンバーであり、メンバーが多様な転写調節機能を媒介する基本領域のロイシンジッパータンパク質の大規模なグループを構成します。ATF5には、確立された植物産の活動があり、いくつかのヒト癌、特に膠芽腫で過剰発現していることがわかっています。ただし、開発と正常な生理学におけるATF5の役割は不明です。ここでは、ホモ接合のATF5ノックアウトマウスを導き出し、特徴付けることにより、この問題に対処します。ATF5（ - / - ）の子犬は新生児で死ぬことがわかります。これは、以下で説明するように、嗅覚の欠陥と一致していることがわかります。ATF5は、胚期11.5から成人期までの主要な嗅覚上皮の嗅覚感覚ニューロン（OSN）で高度に発現していることを示しています。OSN特異的マーカーを用いた免疫染色実験により、ATF5は一部の未熟なOSNおよびすべての成熟OSNで発現していることが明らかになりました。発現プロファイリングおよび免疫染色実験は、ATF5の喪失が分化欠陥とアポトーシスの誘導に起因する成熟OSNの大幅な減少につながることを示しています。神経前駆細胞におけるATF5の異所性発現は、複数のOSN特異的遺伝子の発現を誘導します。集合的に、我々の結果は、ATF5が初めて未熟なOSNで発現するモデルと、結果として得られるATF5が成熟OSNへの分化を促進するモデルを示唆しています。したがって、ATF5は、OSNの末端分化と生存に必要です。

Activating transcription factor 5 (ATF5) is a member of the ATF/cAMP response element-binding family of transcription factors, which compose a large group of basic region leucine zipper proteins whose members mediate diverse transcriptional regulatory functions. ATF5 has a well-established prosurvival activity and has been found to be overexpressed in several human cancers, in particular glioblastoma. However, the role(s) of ATF5 in development and normal physiology are unknown. Here we address this issue by deriving and characterizing homozygous Atf5 knockout mice. We find that Atf5(-/-) pups die neonatally, which, as explained below, is consistent with an olfactory defect resulting in a competitive suckling deficit. We show that Atf5 is highly expressed in olfactory sensory neurons (OSNs) in the main olfactory epithelium starting from embryonic stage 11.5 through adulthood. Immunostaining experiments with OSN-specific markers reveal that ATF5 is expressed in some immature OSNs and in all mature OSNs. Expression profiling and immunostaining experiments indicate that loss of Atf5 leads to a massive reduction in mature OSNs resulting from a differentiation defect and the induction of apoptosis. Ectopic expression of Atf5 in neural progenitor cells induces expression of multiple OSN-specific genes. Collectively, our results suggest a model in which Atf5 is first expressed in immature OSNs and the resultant ATF5 functions to promote differentiation into mature OSNs. Thus, ATF5 is required for terminal differentiation and survival of OSNs.